Introducere

În acest articol, sunt prezentate diverse eforturi de modelare privind vindecarea rănilor, contracția rănilor, inițierea cancerului și angiogeneza. Contracția rănilor este un mecanism biologic de apărare care apare după vindecare. Mecanismul are ca scop împiedicarea substanțelor chimice periculoase și a agenților patogeni (bacterii) de a se sustrage din corpul individului prin intermediul unei deschideri rănite. Acest proces se bazează pe o reducere a suprafeței plăgii. În cazul rănilor cutanate și într-un mediu fără asistență medicală adecvată, acest mecanism este foarte de dorit și crește rata de supraviețuire a individului pe termen scurt. Cu toate acestea, pe o perioadă mai lungă de timp, calitatea vieții individului scade, deoarece proprietățile mecanice ale pielii se modifică ca urmare a tensiunilor și tensiunilor reziduale, care reduc deformabilitatea pielii și, prin urmare, cauzează o posibilă invaliditate a pacientului.

Cel de-al doilea proces pe care îl luăm în considerare în acest capitol este angiogeneza. Angiogeneza este regenerarea unei rețele vasculare pornind de la o rețea de vase de sânge preexistentă. Procesul de angiogeneză joacă un rol major în vindecarea leziunilor, în dezvoltarea organelor, dar și la dezvoltarea, creșterea și metastazarea (răspândirea) cancerului.

Înseamnă că mecanismele biomedicale precum vindecarea rănilor, dezvoltarea țesutului cicatricial, contracția pielii și dezvoltarea cancerului sunt procese care au un impact major asupra supraviețuirii și calității vieții unui individ. Pentru a putea trata aceste procese, este important să se conceapă terapii adecvate și să se îmbunătățească stadiul actual al tehnicii. Pentru a îmbunătăți terapiile obișnuite, este important să se obțină o înțelegere aprofundată a mecanismelor biologice implicate, astfel încât să fie posibilă dirijarea acestor procese. Înțelegerea acestor procese și îmbunătățirea terapiilor devine din ce în ce mai importantă din cauza îmbătrânirii societății actuale. Fenomenul de îmbătrânire a populației mondiale reprezintă o povară mare pentru sistemul de sănătate și, în viitor, vor fi necesare din ce în ce mai multe tratamente și diagnostice robotizate. Robotica, alături de găsirea unor proceduri de îmbunătățire a terapiilor actuale, necesită o înțelegere aprofundată a mecanismelor biologice implicate în mai multe boli.

Pentru a obține o înțelegere detaliată, este indispensabilă dezvoltarea de ipoteze privind mecanismele biologice. Pentru a evalua calitatea elaborării ipotezelor, o legătură cu observațiile experimentale (atât clinice „in vivo”, cât și la scară de laborator „in vitro”) este de o importanță crucială. Această necesitate implică necesitatea de a cuantifica ipotezele și intuițiile construite. Această cuantificare deschide calea către proiectarea unor modele matematice, în care mai multe subprocese sunt descrise și legate între ele prin relații cantitative. Modelele matematice urmăresc să descrie (părți ale) fenomenelor biomedicale, cu o legătură cu rezultatele experimentale. Bineînțeles, trebuie să ne dăm seama că eforturile de modelare nu sunt nelimitate din următoarele motive: capacitatea intelectuală limitată a celui care realizează modelul, cantitatea limitată de informații experimentale utile, resursele de calcul limitate și din cauza erorilor care apar ca urmare a rotunjirilor (numerele cu valoare reală pot fi exprimate doar cu un număr predefinit de biți în calculator), a trunchierii (erori numerice), a incertitudinilor din date și a inexactităților în descrierea geometriei domeniului. Trebuie avut în vedere faptul că un model matematic reflectă, de obicei, impresia pe care o are modelatorul despre realitate și că modele diferite pot da aceleași rezultate și implicații. Aceasta înseamnă că, în general, modelele matematice își pierd o parte din utilitate în dezvoltarea unor cunoștințe detaliate despre un mecanism biologic sau fizic, în sensul că modelele indică posibila plauzibilitate a diferitelor teorii pentru explicarea observațiilor experimentale. Deși o anumită valoare predictivă poate fi atribuită modelelor matematice, cu condiția ca evaluarea rezultatelor modelării să se desfășoare într-o manieră conștiincioasă și atentă.

Pentru a descrie diferitele procese biomedicale, cum ar fi vindecarea rănilor, contracția rănilor, au fost dezvoltate multe modele matematice diferite. Aceste formalisme se bazează pe mai multe principii matematice și sunt aplicate la mai multe scări. În ceea ce privește scările, se pot găsi modele la scară (sub)celulară, în care sunt simulate procese (sub)celulare. În ceea ce privește procesele subcelulare, ne putem gândi la modele care se ocupă de difuzia prin citoplasmă sau de transportul moleculelor mari între membrana celulară și nucleul celular prin „walking like transport”, fiind „purtate” de dynein și kinesin pe microtubuli care leagă nucleul celular de membrană. Unele eforturi de modelare au fost făcute de Crossley et al. (2012). În plus, procesele celulare, cum ar fi migrația, pot fi descrise în așa fel încât să se țină seama de deformarea celulelor. Unele lucrări în această direcție au fost scrise de Borau et al. (2014), Madzvamuse și George (2013), Yang et al. (2016) și Vermolen și Gefen (2012), pentru a menționa doar câteva dintre ele. Pentru a descrie în detaliu deformarea fiecărei celule se obține un model foarte precis; cu toate acestea, aplicarea acestui tip de modele la cazurile clinice ar impune cerințe prea mari în ceea ce privește puterea de calcul. În acest scop, se pot obține, de asemenea, aceleași proprietăți, inclusiv în ceea ce privește geometria celulelor, pentru toate celulele și se poate modela fiecare celulă ca un cerc proiectat în 2D sau ca o sferă în 3D. Acest lucru permite tratarea celulelor în colonii, unde, de asemenea, colaborarea celulelor, care este importantă în multe dintre procesele biomedicale menționate mai sus, poate fi încorporată în modele. Această clasă de modele la scară de colonii este încă limitată de dimensiunea domeniului de calcul, deoarece un domeniu tridimensional de dimensiuni considerabile necesită utilizarea unui număr mare de celule, ceea ce, la rândul său, reprezintă o sarcină enormă pentru infrastructurile de calcul. Woods et al. (2014) au implementat un mediu de calcul bazat pe CPU pentru modelele de colonii de celule. Aceasta, probabil, este modalitatea de a face acest lucru. Lucrări privind modelele la scară de colonii celulare au fost scrise, printre alții, de Byrne și Drasdo (2009), Drasdo și Höhme (2005) și Rey și Garcia-Aznar (2013). Poziția celulelor este descrisă prin intermediul unui sistem de ecuații diferențiale (stocastice) cuplate. Modele alternative la această scară au fost dezvoltate pe baza modelelor de automate celulare (în special celulare-Potts) de către Van Oers et al. (2014), Merks și Koolwijk (2009a) și Granier și Glazier (1992). În ultimele modele menționate, pozițiile celulare sunt descrise prin intermediul unei rețele, la care fiecare punct este atribuit la mai multe stări discrete, cum ar fi „ocupat” sau „neocupat”. Migrarea celulelor decurge prin procese markoviane ale punctelor din rețea prin comunicare de la vecin la vecin și legi fizice pentru evaluarea probabilității de tranziție. Acest principiu al lanțurilor markoviane ar putea fi, probabil, de asemenea, utilizat pentru a trata diviziunea sau moartea celulelor în modelele celulare Potts, dar, din câte se știe, acest lucru nu a fost făcut niciodată. Pentru a aborda scări spațiale mai mari, modelele nu mai tratează celulele ca entități individuale, ci mai degrabă tratează densitățile de celule în termeni de număr pe unitate de suprafață sau unitate de volum. Aceste modele constau în sisteme de ecuații cu derivate parțiale. Această scară mare este denumită în mod obișnuit scara continuumului. Modele pentru vindecarea rănilor și contractura rănilor, precum și pentru formarea cicatricilor hipertrofice, au fost descrise de Valero et al. (2014), Javierre et al. (2009) și Koppenol et al. (2016a,b,c), pentru a menționa câteva dintre ele.

Acest articol ia în considerare o punte între modelele la scară continuă și modelele de colonii de celule, în care celulele sunt tratate ca entități individuale, în timp ce substanțele chimice și cantitățile mecanice sunt tratate prin ecuații cu derivate parțiale la scară continuă. Cantitățile, care sunt definite prin sisteme de ecuații cu derivate parțiale cu condiții inițiale și la limită, pot fi uneori calculate prin intermediul funcțiilor lui Green și al suprapunerilor în cazuri simple. În cazuri mai complexe, în ceea ce privește geometria sau neliniaritatea ecuațiilor, soluția este în mod obișnuit aproximată prin utilizarea metodelor cu elemente finite. În acest articol, vom evidenția aplicarea metodelor cu elemente finite în care se ia în considerare și mișcarea ochiurilor de plasă cu elemente finite. Secțiunea „Ipoteze de modelare” va prezenta principiile de bază care stau la baza modelelor pentru diferitele aplicații. Secțiunea „Metode numerice” continuă cu o descriere a metodelor numerice implicate în această clasă de studii. Secțiunea „Rezultatele simulării” prezintă o parte din rezultate, iar în secțiunea „Clasificarea modelelor și lecturi suplimentare” sunt trase unele concluzii în final.

.