Clinical Presentation and Diagnosis

X-linked severe combined immunodeficiency (SCIDX-1) é a forma mais comum de SCID representando cerca de 45% dos casos relatados (McWilliams et al., 2015). Com a recente revisão das estimativas da incidência de SCID com base nos resultados da triagem de recém-nascidos (Kwan et al., 2014), a ocorrência de SCIDX-1 pode ser esperada em ∼1:60 000 nascimentos de homens.

Tipicamente, pacientes SCIDX-1 presentes nos primeiros meses de vida com o fenótipo acima descrito de suscetibilidade a infecção grave e falha em prosperar. As investigações laboratoriais geralmente revelam células T profundas e linfopenia celular NK (natural killer) com preservação de células B, embora a produção de imunoglobulina esteja severamente reduzida, se não ausente. As células T maduras não só faltam no sangue periférico, como também estão praticamente ausentes nos tecidos linfóides periféricos. O timo carece de diferenciação corticomedular, os precursores linfóides são escassos e os corpúsculos de Hassall não estão presentes. Estes achados indicam um bloqueio precoce na diferenciação das células T.

Embora o SCIDX-1 seja facilmente reconhecível na presença de características clínicas típicas, vários casos com apresentação clínica e/ou laboratorial atípica também foram descritos, que incluem características mais suaves e/ou início clínico tardio com perda progressiva do número e função das células T (Brooks et al, 1990; de Saint-Basile et al., 1992; Schmalstieg et al., 1995; Thrasher et al., 2005; Hsu et al., 2015), e/ou a presença de números incomuns de células T e/ou NK (Mella et al., 2000; Ginn et al., 2004; Estevez et al., 2014). Além disso, apresentações clínicas do SCIDX-1 imitando a síndrome de Omenn também foram descritas (Shibata et al., 2007; Wada et al., 2008; Gruber et al., 2009). Por fim, a gravação materna de células T pode resultar em altas contagens de células T, o que pode confundir e retardar o diagnóstico de SCIDX-1.

Como sua designação indica, esta forma de SCID é um traço herdado ligado ao X. O gene na base do SCIDX-1 foi inicialmente mapeado para o braço longo do cromossomo X (Xq13) em meados da década de 1980 (de Saint Basile et al., 1987; Puck et al., 1993a). Após a clonagem e localização da codificação gênica para a cadeia gama comum de receptores de citocinas (IL2RG (interleucina-2 receptor gama)) para o mesmo locus, foi reconhecido que os pacientes SCIDX-1 carregavam mutações que afetavam a expressão do produto do gene IL2RG, a cadeia gama comum (γc, também conhecida como CD132), um componente crítico dos receptores de citocinas para a interleucina (IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 (Kovanen e Leonard, 2004). A IL2RG foi, portanto, identificada como o gene que, quando mutado, causa SCIDX-1 (Takeshita et al., 1992; Noguchi et al., 1993; Puck et al., 1993b). O gene IL2RG abrange 4,5 kb de DNA genômico e está organizado em oito exons que codificam um cDNA (ácido desoxirribonucleico complementar) de 1124 nucleotídeos. A proteína γc é um membro da família de receptores de citocinas e é expressa na superfície de células linfóides, mielóides e células progenitoras hematopoiéticas (Leonard, 1994; Orlic et al., 1995). A porção extracelular da molécula é codificada por exons 1-5 e carrega a família genética cisteína conservada e o motivo triptofano, serina (WSXWS) repetido. A maioria do exon 6 codifica a porção transmembrana, e os exons 7-8 codificam o domínio intracelular que se associa ao membro da família Janus kinase 3 (JAK3) (Russell et al., 1994; Miyazaki et al., 1994). As mutações isoladas dos pacientes afetados são encontradas ao longo da seqüência IL2RG, com concentração particular nos Êxons 3-5. As mutações falhadas são as alterações patogênicas mais comuns encontradas nos pacientes afetados, seguidas por variantes sem sentido e inserções/deleções (Puck et al., 1996). Mutações que abroguem a expressão e função do γc são susceptíveis de resultar no fenótipo típico do SCID em pacientes afectados. Por outro lado, apresentações clínicas atípicas do SCIDX-1 têm sido descritas em pacientes portadores de emendas ou de mutações de falta de sentido da IL2RG resultando na expressão de menores quantidades de proteína γc com afinidade de ligação conservada para a IL-2, ou mutações do gene γc que reduziram a interação com a JAK3, e assim prejudicando a ativação das células T (DiSanto et al., 1994; Russell et al., 1994; Schmalstieg et al., 1995). Finalmente, algumas mutações errôneas da IL2RG podem resultar na expressão de quantidades normais da proteína γc com ligação reduzida da IL-2 (ou IL-7) (Sharfe et al., 1997; Kumaki et al., 1999).

A fisiopatologia da doença é definida pelo papel crítico do γc em várias importantes vias de sinalização de citocinas (Figura 1). Juntamente com as subunidades IL-2Rα e IL-2Rβ, γc compõe o receptor celular para IL-2 e é essencial para sua transdução de sinal através da ativação de JAK3 (Leonard et al., 1994). Além disso, γc é também membro dos receptores e mediador da transdução de sinal para IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 (Kovanen e Leonard, 2004). O fenótipo do SCIDX-1, portanto, é o resultado de defeitos compostos em todos estes seis sistemas de citocinas/receptores. A falta de sinalização da IL-7 é aceita como a principal razão subjacente ao defeito de diferenciação das células T. Estudos com ratos mostraram que a sinalização da IL-7 é crítica para o desenvolvimento de linfócitos (Peschon et al., 1994; von Freeden-Jeffry et al., 1995; Puel et al., 1998) e a ausência de sua função em pacientes SCIDX-1 é considerada como resultando em proliferação defeituosa e sobrevivência de progenitores de células T precoces no timo, levando à linfopenia das células T. A função celular B defeituosa no SCIDX-1 pode ser atribuída à sinalização anormal através dos receptores IL-4 e IL-21 que têm papéis primários na regulação da diferenciação dos linfócitos B e na produção de imunoglobulina (Nelms et al., 1999; Ozaki et al., 2002; Recher et al., 2011). Por outro lado, a sinalização defeituosa da IL-15 é provavelmente a causa da deficiência de células NK observada no SCIDX-1, dado o papel da IL-15 (em combinação com o fator de células-tronco) na indução da geração de células CD56+ NK a partir de progenitores hematopoiéticos CD34+ (Mrozek et al., 1996).

Figure 1. Representação esquemática das vias bioquímicas afetadas na imunodeficiência combinada cortada (SCID) T-B+. O papel do γc e do membro da família Janus kinase 3 (JAK3) na transdução do sinal dos receptores de interleucina (IL)-2, IL4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 está indicado. O papel da cadeia IL-7Rα na transdução do sinal da IL-7 através do receptor IL-7 também é representado. A adição de um resíduo ‘P’ no transdutor de sinal e ativador de moléculas de transcrição (STAT) indica sua fosforilação após a ligação da interleucina e ativação do receptor.

Um histórico clínico de infecção e linfopenia em um bebê do sexo masculino deve levantar a suspeita de SCIDX-1. A ausência de sombra tímica e história familiar positiva para SCID pode fornecer pistas de diagnóstico adicionais e óbvias (McWilliams et al., 2015). A análise de citometria de fluxo da expressão da superfície celular γc é um procedimento simples e rápido que pode indicar o diagnóstico de SCIDX-1. No entanto, a detecção da citometria de fluxo da molécula γc na superfície dos linfócitos pode ser um desafio devido à linfopenia ou à possível presença confusa de células T maternas. Além disso, algumas mutações genéticas que não afectam o epitópo γc reconhecido pelo anticorpo da citometria de fluxo são compatíveis com a expressão normal γc (Puck et al., 1997b). Finalmente, em casos raros, foi demonstrado que a presença de eventos de reversão resulta na sequência e expressão normal do γc em linfócitos do sangue periférico (Stephan et al., 1996; Kawai et al., 2012). O diagnóstico definitivo, portanto, tanto nas apresentações clínicas clássicas como, especialmente, atípicas do SCIDX-1 é baseado na análise genética do locus IL2RG e na identificação de mutações genéticas patológicas. Quanto a outras doenças genéticas, a determinação do defeito molecular específico que afeta os pacientes com SCIDX-1 abre caminho para a detecção do estado de portador para parentes femininos e possibilidades de diagnóstico pré-natal para fetos masculinos em risco (Puck et al., 1997a).

A apresentação clínica e laboratorial similar de outras formas de SCID, coloca o SCIDX-1 em diagnóstico diferencial com deficiência de JAK3 e IL-7Rα, embora este último geralmente apresente células NK detectáveis no sangue periférico (ver abaixo). A linfopenia de células T com presença de linfócitos B circulantes é também uma característica da síndrome de DiGeorge completa, que, no entanto, deve ser suspeita com base nas características clínicas e laboratoriais associadas, incluindo a presença de células NK. Finalmente, porque cerca de 2-5% dos doentes com SCIDX-1 apresentam uma baixa contagem de células B (Buckley et al.., 1997), também devem ser considerados defeitos no gene autossômico recessivo SCID devido à deficiência do gene de ativação recombinante (RAG)-1 ou RAG-2 ou do gene Artemis.

Se não tratado, o prognóstico do SCIDX-1 é pobre e a maioria dos meninos com apresentação clínica típica sucumbe com os primeiros 1-2 anos de idade às complicações da infecção, apesar do tratamento agressivo das infecções bacterianas, virais e fúngicas e outras medidas obrigatórias que incluem a irradiação de produtos sanguíneos para evitar doenças do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) e a retenção de vacinas vivas, como a BCG. As terapias de reposição de imunoglobulina e outras medidas de profilaxia não representam abordagens realistas a longo prazo e as medidas para restaurar um sistema imunológico funcional precisam ser implementadas com urgência.