Introduction

Neste artigo, são apresentados vários esforços de modelação sobre a cicatrização de feridas, contracção de feridas, início do cancro e angiogénese. A contracção da ferida é um mecanismo de defesa biológica que ocorre após a ferida. O mecanismo visa a prevenção de substâncias químicas e patogénicas perigosas (bactérias) para escapar ao corpo do indivíduo através de uma abertura da ferida. Este processo é baseado numa redução da área da ferida. Em feridas cutâneas e num ambiente sem cuidados de saúde adequados, este mecanismo é muito desejável e aumenta a taxa de sobrevivência do indivíduo num curto espaço de tempo. Contudo, durante um período mais longo, a qualidade de vida do indivíduo diminui, uma vez que as propriedades mecânicas da pele mudam em resultado das tensões e tensões residuais, que reduzem a deformabilidade da pele e, consequentemente, causam uma possível incapacidade do paciente.

O segundo processo que consideramos neste capítulo é a angiogénese. A angiogênese é a regeneração de uma rede vascular a partir de uma rede de vasos sanguíneos pré-existente. O processo de angiogênese tem um papel preponderante na cicatrização de danos, desenvolvimento de órgãos, mas também no desenvolvimento, crescimento e metástase (propagação) do câncer.

Hence biomedical mechanisms like wound healing, development of scar tissue, contraction of skin, and development of cancer are processes that have a major impact on an individual survival and quality of life. Para poder tratar estes processos, é importante desenhar terapias apropriadas e melhorar o actual estado da arte. Para melhorar as terapias comuns, é importante obter uma compreensão profunda dos mecanismos biológicos envolvidos, de tal forma que seja possível conduzir estes processos. A compreensão destes processos e a melhoria das terapias torna-se cada vez mais importante, devido ao envelhecimento da sociedade atual. O fenómeno do envelhecimento da população mundial coloca uma grande carga aos cuidados de saúde e, no futuro, serão necessários cada vez mais tratamentos e diagnósticos robóticos. A robótica, além de encontrar procedimentos para melhorar as terapias atuais, requer uma compreensão profunda dos mecanismos biológicos envolvidos em várias doenças.

Para obter uma compreensão detalhada, o desenvolvimento de hipóteses sobre os mecanismos biológicos é indispensável. A fim de avaliar a qualidade do desenvolvimento das hipóteses, uma ligação com observações experimentais (tanto clínicas “in vivo” quanto em escala laboratorial “in vitro”) é de importância crucial. Esta necessidade implica a necessidade de quantificação das hipóteses construídas e de insights. Esta quantificação abre o caminho para o desenho de modelos matemáticos, onde vários subprocessos são descritos e ligados entre si através de relações quantitativas. Os modelos matemáticos visam descrever (partes de) os fenómenos biomédicos com uma ligação aos resultados experimentais. Deve-se perceber que os esforços de modelagem não são ilimitados pelas seguintes razões: capacidade intelectual limitada do modelador, quantidade limitada de informação experimental útil, recursos computacionais limitados, e devido a erros que surgem como resultado de arredondamentos (números de valor real só podem ser expressos com um número de bits predefinido no computador), truncagem (erros numéricos), incertezas nos dados, e imprecisões na descrição da geometria do domínio. Deve-se ter em mente que um modelo matemático reflete tipicamente a impressão de um modelador da realidade, e que modelos diferentes podem dar os mesmos resultados e implicações. Isto significa que, em geral, os modelos matemáticos perdem parte do seu uso no desenvolvimento de conhecimentos detalhados sobre um mecanismo biológico ou físico, no sentido em que os modelos apontam para uma possível plausibilidade de várias teorias para a explicação de observações experimentais. Embora algum valor de predição possa ser atribuído aos modelos matemáticos desde que a avaliação dos resultados da modelagem prossiga de forma consciente e cuidadosa.

Para descrever os vários processos biomédicos como a cicatrização de feridas, contração de feridas, muitos modelos matemáticos diferentes foram desenvolvidos. Estes formalismos são baseados em vários princípios matemáticos e são aplicados em várias escalas. Em relação às escalas, é possível encontrar modelos em uma escala (sub)celular, onde os processos (sub)celulares são simulados. Em relação aos processos subcelulares, pode-se pensar em modelos que lidam com a difusão através do citoplasma, ou com o transporte de moléculas grandes entre a membrana celular e o núcleo celular através do “andar como transporte”, sendo “transportados” pela dynein e kinesin sobre microtúbulos que ligam o núcleo celular à membrana. Alguns esforços de modelagem foram feitos por Crossley et al. (2012). Além disso, processos celulares como a migração podem ser descritos de tal forma que a deformação celular é contabilizada. Alguns trabalhos nesta direção foram escritos por Borau et al. (2014), Madzvamuse e George (2013), Yang et al. (2016) e Vermolen e Gefen (2012), para mencionar alguns deles. Descrever em detalhes a deformação de cada célula dá um modelo muito preciso; no entanto, aplicar este tipo de modelos a casos clínicos colocaria requisitos muito grandes em termos de potência computacional. Para isso, pode-se também atingir as mesmas propriedades, também em relação à geometria celular, para todas as células e modelar cada célula como um círculo projetado em 2D ou como uma esfera em 3D. Isto permite o tratamento de células em colónias, onde também a colaboração de células, que é importante em muitos dos processos biomédicos acima mencionados, pode ser incorporada nos modelos. Esta classe de modelos à escala da colónia é ainda limitada pelo tamanho do domínio da computação, pois um domínio tridimensional de dimensão considerável requer o uso de um grande número de células, o que, por sua vez, coloca uma enorme carga sobre as infra-estruturas computacionais. Woods et al. (2014) implementaram um ambiente computacional baseado em CPU para modelos de colônias de células. Esta, provavelmente, é a forma de o fazer. Documentos sobre modelos à escala de colónias de células foram escritos por, entre outros, Byrne e Drasdo (2009), Drasdo e Höhme (2005), e Rey e Garcia-Aznar (2013). A posição das células é descrita através de um sistema de equações diferenciais acopladas (estocásticas). Modelos alternativos nesta escala foram desenvolvidos com base em modelos de autômatos celulares (em particular celulares-Potts) por Van Oers et al. (2014), Merks e Koolwijk (2009a), e Granier e Glazier (1992). Nos últimos modelos mencionados, as posições celulares são descritas através de uma malha, na qual cada ponto é atribuído a múltiplos estados discretos, tais como “ocupado” ou “não ocupado”. A migração das células prossegue pelos processos Markovianos dos pontos da malha pela comunicação entre vizinhos e as leis físicas para a avaliação da probabilidade de transição. Este princípio das cadeias de Markovian provavelmente também poderia ser empregado para tratar a divisão celular ou morte nos modelos celulares de Potts, mas, até onde se sabe, isto nunca foi feito. Para lidar com escalas espaciais maiores, os modelos não tratam mais as células como entidades individuais, mas tratam densidades de células em termos de números por unidade de área ou volume unitário. Estes modelos consistem em sistemas de equações diferenciais parciais. Esta grande escala é geralmente referida como a escala contínua. Os modelos para cicatrização e contratura de feridas, bem como a formação de cicatrizes hipertróficas, foram descritos por Valero et al. (2014), Javierre et al. (2009) e Koppenol et al. (2016a,b,c) para mencionar alguns deles.

O presente artigo considera uma ponte entre os modelos de escala contínua e os modelos de colónia celular, onde as células são tratadas como entidades individuais, enquanto as quantidades químicas e mecânicas são tratadas por equações diferenciais parciais em escala contínua. As grandezas, que são definidas através de sistemas de equações diferenciais parciais com condições iniciais e limites, podem por vezes ser computadas através das funções e sobreposições de Green em casos simples. Em casos mais complexos, relativos à geometria ou não linearidade das equações, a solução é normalmente aproximada pelo uso de métodos de elementos finitos. Neste artigo, vamos destacar a aplicação dos métodos de elementos finitos, nos quais também se leva em conta o movimento da malha de elementos finitos. Na secção “Suposições de modelação” serão apresentados os princípios básicos subjacentes aos modelos para as várias aplicações. A secção “Métodos numéricos” continua com uma descrição dos métodos numéricos envolvidos nesta classe de estudos. A seção “Resultados da simulação” mostra alguns dos resultados, e algumas conclusões são tiradas na seção “Classificação dos Modelos e Leitura Adicional” finalmente.