Discussão

Déficiência de Soro 25(OH)D foi encontrada em mais de 50% dos pacientes com SSc e flutuações significativas de acordo com as estações do ano foram confirmadas em quase todos os pacientes. Além disso, pela primeira vez em nosso conhecimento, as concentrações séricas deficitárias/insuficientes de 25(OH)D foram encontradas independentemente da suplementação oral padrão.

Na verdade, as concentrações séricas de 25(OH)D estavam abaixo de 30 ng/ml em mais de 80% dos pacientes com SSc. Este nível de corte para “suficiência” foi estabelecido porque a absorção intestinal de cálcio é otimizada a uma concentração acima de 30-32 ng/ml e a hormona paratiróide começa a subir quando 25(OH)D está abaixo de 31 ng/ml .

Como esperado, os níveis de cálcio se correlacionaram quase que significativamente com as concentrações séricas de 25(OH)D, ao contrário, encontramos um aumento não significativo nos níveis de PTH, mas provavelmente estes dados são afetados pelo menor número de pacientes examinados.

Foi demonstrado que a variabilidade das concentrações séricas de 25(OH)D tem um forte componente genético . Um bom exemplo é o LES, no qual concentrações séricas de soro 25(OH)D foram associadas a polimorfismos do receptor de vitamina D (VDR) .

Um estudo recente mostrou que baixas concentrações séricas de 25(OH)D tem impacto negativo na qualidade de vida de pacientes com SSc difusa e, além disso, foi relatada uma correlação com alterações NVC graves, sugerindo um possível papel do 25(OH)D no envolvimento vascular . Além disso, recentemente foi encontrada uma diferença significativa nos anticorpos IgM anti-vitamina D séricos em pacientes com SSc, em comparação com os controles saudáveis . Outros autores não encontraram correlações entre uma doença mais grave e as concentrações séricas de 25(OH)D.

Nós mostramos no presente grande estudo de dois centros de referência europeus, que baixas concentrações séricas de 25(OH)D estão associadas, em pacientes com SSc, à fibrose bilateral na tomografia pulmonar e aos parâmetros DSS do Medsger “vascular periférico”, “renal” e “gastrintestinal”.

Um envolvimento pulmonar grave já foi descrito em pacientes com SSc com baixas concentrações séricas de 25(OH)D. No presente estudo, entretanto, não observamos uma correlação linear entre a concentração de 25(OH)D e os valores de DLCO, mas apenas uma deficiência mais grave de 25(OH)D foi observada em pacientes com fibrose pulmonar bilateral na tomografia computadorizada do pulmão em comparação com aqueles com comprometimento pulmonar mais brando/não. Portanto, neste caso, a hipovitaminose D parece estar associada apenas à lesão estrutural pulmonar grave.

A escassa significância dos dados sobre o envolvimento intestinal e pulmonar deve-se provavelmente à deficiência pronunciada de 25(OH)D em todos os pacientes. Além disso, esta população em particular não apresentou uma grande diferenciação em termos de comprometimento gastrointestinal de acordo com o SFA de Medsger, tendo muito poucos pacientes nas classes 3 e 4,

Parâmetro “vascular periférico” do SFA de Medsger, este se baseia tanto na gravidade do fenômeno de Raynaud quanto na presença de lesões digitais (0 = normal, 1 = Raynaud requer vasodilatadores, 2 = cicatrizes de pitting digital, 3 = ulcerações da ponta digital, 4 = gangrena digital). Na população estudada, a incidência de DUs (estágio 3 do “parâmetro vascular periférico”) tomada singularmente ou a presença de qualquer lesão trófica digital (estágio 2 a 4 do “parâmetro vascular periférico”), parece estar fortemente correlacionada com padrões de microangiopatia NVC e não com concentrações séricas de 25(OH)D. Nossos dados confirmam relatos da literatura afirmando que pacientes com padrão NVC “tardio” são mais propensos ao desenvolvimento de lesões tróficas digitais. Provavelmente para este parâmetro, apenas os graus 0 e 1 do SFA do Medsger estão mais relacionados a alterações funcionais/mais leves do sistema vascular, influenciando principalmente a falta de metabolismo eficiente da vitamina D.

O envolvimento de órgãos e a relação de gravidade da doença com a vitamina D, poderiam ser explicados pelas suas propriedades imuno-regulatórias. De fato, o comprometimento da auto-tolerância e das respostas imunológicas, através da regulação alterada das células dendríticas, linfócitos T reguladores (Tregs), células Th1 e células B, foram descritos na hipovitaminose D . Mesmo em controles saudáveis, a positividade de anticorpos antinucleares (ANA) foi associada com menor concentração sérica de vitamina D em comparação com indivíduos ANA negativos .

Estudos anteriores demonstraram que, na artrite reumatóide sinovial, a 1,25-dihidroxivitamina D3 pode diminuir a produção de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos ativados, diminuindo a atividade da aromatase, especialmente na presença de um meio estrogênico . Um estudo do nosso grupo mostrou, pela primeira vez, em 53 pacientes com SSc e 35 controles saudáveis, as mudanças sazonais significativas das concentrações séricas de 25(OH)D, com valores de pico no final do verão e valores diminuídos no final do inverno .

Uma importante descoberta deste estudo é que uma variação sazonal na concentração sérica de 25(OH)D é confirmada. O resultado sugere que as fases de síntese de vitamina D realizadas na pele estão, pelo menos parcialmente, preservadas. Este conceito pode ter interesse para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para hipovitaminose D em pacientes com SSc.

Raios UVB (UVB) causam a conversão não enzimática do colesterol 7-de-hidrocolesterol em pré-vitamina D3 na pele. No fígado, a pré-vitamina D3 é convertida em 25(OH)D3 e depois para a forma activa 1,25-dihidroxivitamina D3 no rim. Por esta razão, o primeiro passo para o fornecimento adequado de vitamina D ao corpo humano é através da síntese cutânea adequada.

É possível que em pacientes com SSc com comprometimento de órgãos graves, a exposição à luz solar possa ser reduzida por diferentes razões (atitude sedentária, mobilidade reduzida, hospitalização) contribuindo para a alta prevalência de deficiência/insuficiência de vitamina D. Além disso, a maior pigmentação cutânea descrita em pacientes com SSc é um fator a ser considerado, especialmente naqueles afetados por forma difusa. Na verdade, a produção cutânea de pré-vitamina D foi descrita como relacionada à quantidade de melanina na pele, sendo a melanina um bom absorvente dos raios UVB . Foi demonstrado que uma maior pigmentação cutânea piora a deficiência de vitamina D, assim como a má absorção e a função do intestino delgado é conhecida por ser frequentemente alterada em pacientes com SSc .

Porém, independentemente da gravidade da doença, alguns pacientes com má absorção têm uma concentração normal de vitamina D sérica, enquanto indivíduos saudáveis podem apresentar hipovitaminose . Um fator comum na SSc, doença de Crohn e colite ulcerativa que pode ser uma causa contributiva para o déficit de vitamina D é a inflamação intestinal . A calprotectina fecal é um marcador comum de envolvimento intestinal em todas as condições citadas e se mostrou correlacionar independentemente com a baixa concentração sérica de vitamina D em pacientes com SSc . Além disso, o intestino é um dos sítios extra-renais onde a inflamação impulsiona a hiperexpressão de CYP24A1 e CYP27B1, portanto, reduzindo 25(OH)D através da indução de uma maior taxa de conversão para 1,25(OH)2D.

Posicionou-se que a capacidade de absorção reduzida do intestino delgado era determinante para o fracasso do tratamento oral com doses fisiológicas/padrão de colecalciferol oral .

Vitamina D3 (colecalciferol, Dibase Abiogen Pharma, Itália) 1.000 UI/die foi utilizado em nossos pacientes para suplementação oral, sendo sua eficácia já demonstrada em comparação com a vitamina D2 . Numa Cochrane Review de 2014, os autores concluíram que a vitamina D3 parecia diminuir a mortalidade em pessoas idosas que viviam independentemente ou em cuidados institucionais, enquanto que a vitamina D2, alfacalcidol e calcitriol não teve efeitos benéficos estatisticamente significativos na mortalidade. Curiosamente, em nossa população de pacientes, o tratamento substitutivo oral com colecalciferol oral (intervalo de tempo 6-12 meses) não influenciou a concentração sérica de 25(OH)D, enquanto uma influência evidente foi exercida pelas estações do ano, com pacientes observados nos meses de inverno tendo uma hipovitaminose D significativamente mais grave, em comparação com aqueles observados nos meses de verão. O resultado parece coerente com os relatos de deficiência de vitamina D secundária a doenças caracterizadas por má absorção. Entretanto, alguns autores postulam a possibilidade de alcançar melhores resultados em pacientes selecionados usando doses supra-fisiológicas de vitamina D: até 5.000 UI diárias por 24 semanas durante três seis meses na doença de Chron, 50.000 UI quinzenais por 12 semanas na fibrose cística foram usadas .

Exposição solar sensível, especialmente entre as 10:00h e 15:00h parece produzir soro 25(OH)D na pele com duração duas vezes maior do que a suposta vitamina D por via oral. No entanto, como mencionado, uma variedade de fatores reduz a produção da pele, incluindo aumento da pigmentação da pele, envelhecimento e aplicação tópica de um filtro solar .

Um estudo clínico da Suécia mostrou que a terapia UVB é mais eficaz no aumento das concentrações de soro 25(OH)D em indivíduos com deficiência. Isto sugere que a terapia UVB pode ser uma abordagem terapêutica útil em indivíduos selecionados .

É preciso mencionar que novas vias in vivo do metabolismo D3 regulado por citocromos P450 e CYP11A1 foram descritas, nos últimos anos, em tecidos esteroidogênicos de animais e humanos. Os produtos dos metabolismos acima mencionados são hidroxiderivados D3 (principal metabolito 20(OH)D3) com atividades semelhantes a 25(OH)D3 e 1,25(OH)2D3 . Os autores demonstraram que os fibroblastos dérmicos humanos podem transformar D3 em 20(OH)D3, 22(OH)D3, 20,22(OH)2D3, 20,23(OH)2D3 e 1,20(OH)2D3 . Portanto, os secosteróides derivados de P450 e CYP11A1 podem ser estudados, no futuro, em doenças envolvendo a pele, por seus potenciais patogênicos e terapêuticos.

Este estudo teve várias limitações. Não tínhamos um grupo controle, mas comparamos a concentração sérica 25(OH)D com valores populacionais médios saudáveis. Entretanto, pode-se dizer que não estava entre os objetivos deste estudo demonstrar uma diferença nas concentrações séricas de 25(OH)D entre pacientes com SSc e indivíduos saudáveis, sendo este tópico já abordado por outros autores. Pretendemos principalmente investigar as possíveis relações existentes entre as concentrações séricas de 25(OH)D, complicações clínicas, sazonalidade e suplementação com colecalciferol oral.

Além disso, não avaliamos as concentrações séricas de PTH em todos os pacientes e em nenhum paciente foram realizadas concentrações séricas de 1,25(OH)2D. Entretanto, o déficit de 25(OH)D tem sido relatado como sendo devido à maior taxa de conversão de 25(OH)D para 1,25(OH)2D na hiperactividade extra-renal do CYP27B1 nos tecidos inflamados .

Desde que esta foi uma análise retrospectiva dos dados, não tivemos a oportunidade de realizar outros testes para avaliar a gravidade de uma possível má absorção (deficiência de ferro ou de outras vitaminas, alterações de eletrelitos, hipoproteinemia, hipolipemia, alterações no exame das fezes).

Finalmente, não foram relatados relatos quantitativos precisos de exposição solar e hiperpigmentação cutânea em pacientes.

Em conclusão, uma deficiência sérica de 25(OH)D em SSc é confirmada. O último parece ser pior nas estações frias e correlacionar com o comprometimento pulmonar grave na tomografia computadorizada, assim como com danos “vasculares periféricos”, “renais” e “gastrointestinais” (SFA do Medsger). As baixas concentrações séricas de 25(OH)D não foram corrigidas pela administração de colecalciferol oral. Portanto, sugerimos que as concentrações séricas de 25(OH)D sejam monitoradas após 3-6 meses do início do tratamento. No caso de concentrações séricas persistentemente baixas de 25(OH)D, doses supra-fisiológicas de vitamina D por via oral ou exposição à luz UVB programada devem ser consideradas .