TEXT

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada devido à evidência de que a síndrome de Wiedemann-Steiner (WDSTS) é causada por mutação heterozigótica no gene MLL (KMT2A; 159555) no cromossomo 11q23. O gene KMT2A está envolvido na modificação do histone.

Síndrome de Wiedemann-Steiner é uma síndrome de malformação congênita caracterizada por hipertricose cubiti associada à baixa estatura; Características faciais consistentes, incluindo cílios longos, sobrancelhas espessas ou arqueadas com uma erupção lateral, ponte nasal larga, e fissuras palpebrais descendentes e verticalmente estreitas; deficiência intelectual leve a moderada; dificuldades comportamentais; e hipertricose no dorso (resumo de Jones et al., 2012 e Miyake et al., 2016).

Wiedemann et al. (1989) relataram um menino caucasiano com deficiência de crescimento pré e pós-natal, atraso psicomotor, e uma face redonda e plana, nariz curto, hipertelorismo, fissuras palpebrais longas, fissuras palpebrais curtas, orelhas baixas, e palato alto. Outros achados incluíram um esquilo convergente alternado, dilatação das calças renais e membros curtos e grossos.

MacDermot et al. (1989) relataram uma mãe e filha com cotovelos peludos que também tinham estatura curta, encurtamento rizomélico dos membros, face redonda e mandíbula pesada. MacDermot et al. (1989) também relataram um caso esporádico em um menino de 7 anos com baixa estatura e dismorfismo facial que incluía fissuras palpebrais decrescentes, hipertelorismo leve e nariz curto com alae grossa.

Flannery et al. (1989) descreveram uma menina de 4,8 anos com cotovelos peludos e baixa estatura, que também apresentava assimetria facial, atraso no desenvolvimento e fala retardada. Ela tinha hipertricose dos braços distal-laterais e antebraços proximal-laterais, onde os cabelos eram mais compridos, escuros e um pouco mais grosseiros que os cabelos normais dos braços. As características faciais incluíam hipotonia e hipoplasia do lado esquerdo, ptose esquerda, dobras epicatais e palato altamente arqueado; ela também tinha hipotonia generalizada.

Edwards et al. (1994) descreveram uma menina de 3,25 anos de idade com cotovelos peludos, assimetria facial e fala atrasada. Ela apresentava hipoplasia do lado direito da face e ptose direita. Havia hipertricose parcial envolvendo o lado direito do lábio e a área zigomática direita, a metade lateral de cada braço entre a inserção do deltóide e o cotovelo, o lado direito do tronco posteriormente e a coxa posterior direita. A altura estava entre o 75º e 97º centil, não havendo evidência de assimetria de crescimento a não ser na face. Edwards et al. (1994) observaram semelhanças entre essa paciente e a menina descrita por Flannery et al. (1989), e sugeriram que elas poderiam ter uma síndrome de hipertricose distinta, associada ao crescimento facial assimétrico e ao atraso no desenvolvimento.

Steiner e Marques (2000) relataram uma menina de 8 anos de idade com manifestações semelhantes às da paciente descrita por Wiedemann et al. (1989). Ela nasceu após uma gravidez não complicada e teve um peso ao nascimento de 2.740 gramas, com um comprimento de nascimento de 45 cm e uma circunferência occipitofrontal da cabeça (OCF) de 33 cm. Os pais não estavam relacionados. Na idade de 4 meses, foi observada hipotonia. O paciente apresentava retardo mental leve a moderado e deficiência de crescimento. As características físicas incluíam dolicocefalia, telecanto, sinófrise leve, fissuras palpebrais estreitas e descendentes, ponte nasal baixa, filamento longo e largo, lábio superior fino, palato alto, covinha sacral e clinodactilia suave do quinto dedo. Inicialmente ela teve uma hipertricose leve, que se acentuou com a idade e ficou mais evidente nos membros, especialmente nos cotovelos e nas costas. Avaliações de erros congênitos de metabolismo, infecção por TORCH, anormalidades cromossômicas e anormalidades endocrinológicas foram todas normais. A avaliação radiológica mostrou ossos esqueléticos e idade óssea normais. TC do cérebro, EEG, ecocardiograma e ultra-som do abdômen e pelve estavam normais.

Visser et al. (2002) relataram 2 meninas holandesas com cotovelos peludos, baixa estatura, fácies ligeiramente dismórficas e atraso no desenvolvimento psicomotor. Uma das meninas apresentava ptose do olho esquerdo e hipotonia generalizada leve; a hipotonia desapareceu espontaneamente aos 2 anos de idade. Em uma revisão da literatura, Visser et al. (2002) encontraram relatos de 26 casos de hipertricose cubiti desde o primeiro relato de Beighton (1970). Em aproximadamente três quartos dos casos, a hipertricose cubital foi isolada ou associada apenas à baixa estatura (ver 139600), enquanto os demais casos envolviam baixa estatura, bem como outras características como dismorfismo facial, anomalias nos membros e retardo psicomotor ou de fala.

Polizzi et al. (2005) relataram 2 meninas sem parentesco com cotovelos peludos, baixa estatura, dismorfismo facial e retardo mental. Uma era uma menina de 11 anos de idade, originalmente descrita por Sorge et al. (2002), cujas características incluíam dolicocefalia marcada e testa alta e proeminente, olhos abaulados, orelhas baixas, sobrancelhas grandes que eram medianamente esparsas, nariz pequeno com narinas de formato triangular, filtrum curto com boca pequena, palato alto, clinodactilia bilateral do quinto dedo, vincos profundos na palma da mão e plantares, e retardo mental leve com hiperatividade. A outra paciente era uma menina de 7 anos de idade que tinha braquicefalia, testa pequena, orelhas grandes, nariz fino, lábios finos, margens irregulares dos dentes, peito assimétrico com pectus excavatum, idade óssea retardada e retardo mental leve a moderado. Revisando os 28 casos previamente relatados de cotovelos pilosos, Polizzi et al. (2005) afirmaram que indivíduos com cotovelos pilosos poderiam ser grosseiramente divididos em 2 grupos: aqueles com e aqueles sem achados sistêmicos associados. Observaram que estudos laboratoriais, incluindo avaliações endocrinológicas e metabólicas completas, não foram reveladores nos casos previamente relatados, bem como nos 2 pacientes atuais, indicando que testes extensivos nestes pacientes poderiam ser não-recompensadores. Estudos histológicos em cabelos das áreas afetadas revelaram achados normais, embora uma alta porcentagem (maior que 90%) de folículos pilosos na fase anágena tenha sido observada, o que poderia explicar o maior comprimento do excesso de cabelos.

Koc et al. (2007) relataram uma menina turca de 8 anos de idade, nascida de pais consanguíneos, referida por baixa estatura e atraso no desenvolvimento. Ela tinha cotovelos hiperextensíveis com hipertricose localizada. Os cabelos nos cotovelos eram anormalmente longos, mais escuros e grosseiros do que em qualquer outro lugar. Era fina com altura no 3º centilo e tinha microcefalia, face triangular e assimétrica, testa alta com sobrancelhas grossas, cílios longos, fissuras palpebrais descendentes, ptose bilateral, ponte nasal alta e larga, lábio superior fino, orelhas grandes antevertidas e pescoço longo, fino e com teias. Ela também tinha idade óssea retardada e retardo mental limítrofe. Um irmão de 22 anos, que não foi examinado, tinha retardo mental e um distúrbio da fala, mas de acordo com a família não tinha hipertricose. Koc et al. (2007) observaram similaridades fenotípicas com a síndrome de Floating-Harbor (136140).

Koenig et al. (2010) relataram 3 pacientes não relacionados, com características semelhantes às relatadas por Wiedemann et al. (1989) e Steiner e Marques (2000). As 2 meninas e 1 menino apresentavam retardo mental e um gesto facial distinto que se tornou mais aparente na adolescência. As características incluíam hipertelorismo, fissuras palpebrais estreitas e abauladas, nariz largo, sobrancelhas grossas com sinófreses, filtrum longo, boca pequena com palato alto, dedos curtos e/ou dedos dos pés com falanges médias curtas e clinodactilia V. No início da vida, esses pacientes apresentavam hipotonia e insucesso no desenvolvimento. As 2 meninas tiveram hipertricose, e 1 menina desenvolveu convulsões. Uma menina teve uma inversão pericêntrica do cromossomo 9, e a outra menina teve uma duplicação intersticial do cromossomo 12q14,1 herdada de sua mãe não afetada. O menino teve cariotipagem normal e resultados da matriz CGH. Koenig et al. (2010) concluíram que isto representa uma síndrome esporádica distinta e reconhecível.

Miyake et al. (2016) relataram 6 crianças não relacionadas, entre 3 e 9 anos de idade, com a WDSTS. Uma era de origem australiana e 5 eram japonesas. Cinco pacientes estavam disponíveis para avaliação clínica detalhada. Características comuns incluíam sobrancelhas espessas, cílios compridos, fissuras palpebrais abauladas, hirsutismo generalizado, hipertricose dos cotovelos e costas, baixa estatura, retardo no crescimento pós-natal, atraso no desenvolvimento e incapacidade intelectual. As características mais variáveis incluem ponte nasal ampla com ponta nasal deprimida, bordas finas do vermelhão superior, clinodactilia, mãos carnudas, e hipotonia na infância. O exame da idade óssea em 3 pacientes mostrou resultados normais. Miyake et al. (2016) observaram que vários dos pacientes foram inicialmente diagnosticados com síndrome de Kabuki (veja, por exemplo, 147920), que mostra sobreposição fenotípica com WDSTS e é devido à mutação em outros genes envolvidos na modificação da história, sugerindo interrupção das vias moleculares funcionais comuns.

Jones et al. (2012) demonstraram que a síndrome de Wiedemann-Steiner é uma desordem autossômica dominante.

Jones et al. (2012) realizaram seqüenciamento de todo exsoma em 4 pacientes com síndrome de Wiedemann-Steiner e identificaram mutações heterozigotas de novo truncante no gene MLL (159555.0001-159555.0003) em 3 dos 4 pacientes. A análise da MLL em 2 pacientes adicionais com fenótipo semelhante revelou mais 2 mutações truncantes (159555.0004 e 159555.0005). As variantes foram confirmadas pelo seqüenciamento Sanger, e nenhuma foi encontrada no banco de dados do dbSNP ou do Projeto 1000 Genomes, em 600 perfis de exomas de controle não relacionados, ou no DNA dos pais não afetados. Jones et al. (2012) concluíram que a haploinsuficiência de MLL causa a síndrome de Wiedemann-Steiner. Observaram que o 1 paciente em que uma mutação não foi identificada tinha diferenças fenotípicas sutis: o cabelo nos braços estava no limite superior do normal e mais difuso do que a hipertricose cubiti dos outros 5 pacientes, e o crescimento do cabelo nas costas era consideravelmente maior, estendendo-se até 12 cm. Além disso, suas características faciais eram diferentes, com ausência de fissuras palpebrais decrescentes. Jones et al. (2012) sugeriram que este indivíduo tinha um fenótipo dentro do espectro da WDSTS com uma base genética molecular distinta.

Em 6 crianças não relacionadas com SSMA, Miyake et al. (2016) identificaram 6 mutações heterozigotas diferentes no gene KMT2A (ver, por exemplo, 159555.0006-159555.0008). As mutações, que foram encontradas por seqüenciamento de um todo e confirmadas pelo seqüenciamento de Sanger, demonstraram ter ocorrido de novo em 4 dos pacientes; o DNA parental completo não estava disponível para 2 pacientes. Quatro das mutações resultaram em mutações sem sentido ou framehift, enquanto que 2 foram mutações sem sentido que afetaram resíduos altamente conservados. Estudos funcionais das variantes e estudos das células dos pacientes não foram realizados.