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Um sinal numérico (#) é usado com esta entrada devido à evidência de que a urticária vibratória (VBU) é causada por mutação heterozigótica no gene ADGRE2 (606100) no cromossomo 19p13.

Autosomal urticária vibratória dominante é caracterizada por urticária localizada e manifestações sistêmicas em resposta à vibração dérmica, com desgranulação coincidente de mastócitos e aumento dos níveis de histamina no soro (Boyden et al., 2016).

Patterson et al. (1972) descreveram uma família de descendência sueca na qual membros de pelo menos 4 gerações mostraram lesões eritematosas e edematosas locais após estimulação local de natureza vibratória ou friccional. O eritema facial ou generalizado e a dor de cabeça acompanhavam severas reações locais. Níveis elevados de aminas plasmáticas foram encontrados no sangue venoso retornando de um membro submetido à estimulação apropriada. Goetzl (1978) afirmou que dentro de uma determinada família, os membros afetados mostram sensibilidade à mesma faixa específica de freqüência de vibrações, que pode ser diferente da de outras famílias.

Epstein e Kidd (1981) descreveram uma forma de urticária física em uma família cristã libanesa e a designaram como urticária dermodistortiva (DDU). A desordem foi caracterizada pelo desenvolvimento de inchaço cutâneo pruriginoso, eritematoso e edematoso, confinado a áreas expostas a estimulação vibratória ou de alongamento repetitivo. As lesões desenvolveram-se em vários minutos e desapareceram em uma hora. A estimulação extensiva levou a respostas sistêmicas: desmaios, dor de cabeça e eritema facial. A histamina foi suspeita como mediador das respostas locais e sistêmicas. Epstein e Kidd (1981) observaram semelhanças com o fenótipo descrito por Patterson et al. (1972), mas questionaram se os distúrbios eram idênticos.

Boyden et al. (2016) estudaram uma família libanesa de 3 gerações que segregou os urticários vibratórios autossômicos dominantes. Em resposta à estimulação mecânica repetitiva da pele, como o contato com roupas durante exercícios ou secagem de toalhas, os 9 membros da família afetados tinham urticária eritematosa, edematosa e pruriginosa localizada, às vezes acompanhada de rubor facial, dor de cabeça ou a sensação de gosto metálico. Sintomas idênticos podiam ser provocados pela vibração do antebraço em um vórtice de laboratório, com sintomas aparecendo em 5 minutos após a estimulação e diminuindo em 60 minutos. Os indivíduos afetados deram negativo para o dermatologismo. Episódios de urticária vibratória foram acompanhados por um aumento dos níveis séricos de histamina, mas não de triptase. A coloração imunohistoquímica da triptase de mastócitos dérmica revelou uma desgranulação resultante do desafio do vórtice que era mais prevalente nos pacientes do que nos controles. Boyden et al. (2016) observaram semelhanças entre a apresentação nesta família e a de uma família libanesa de 5 gerações previamente descrita com urticária dermodistortiva (Epstein e Kidd, 1981). Além disso, Boyden et al. (2016) determinaram a probanda de uma terceira família libanesa que segregou a urticária vibratória dominante durante 4 gerações. Nenhuma das famílias era conhecida por estar relacionada entre si, embora as semelhanças em seu fenótipo e origens sugerissem fortemente um ancestral compartilhado.

O padrão de transmissão do angioedema vibratório na família relatado por Patterson et al. (1972) foi consistente com a herança autossômica dominante.

Boyden et al. (2016) realizaram varreduras de DNA de membros de 2 famílias libanesas com urticária vibratória, 1 das quais foi a família originalmente descrita por Epstein e Kidd (1981), e identificaram uma região de 2,2-Mb no cromossomo 19p13 com uma pontuação combinada de 7,224. Boyden et al. (2016) observaram que o gene ADGRE2 está localizado dentro de um haplótipo de 1,7-Mb compartilhado por membros afetados de ambas as famílias.

Em uma família libanesa de 3 gerações com mapeamento de urticária vibratória autossômica dominante ao cromossomo 19p13, na qual os membros afetados foram negativos para mutação nos genes associados à urticária NLRP3 (606416) e PLCG2 (600220), Boyden et al. (2016) realizaram o sequenciamento exoma e identificaram uma mutação heterozigótica falsa no gene ADGRE2 (C492Y; 606100.0001) que segregou totalmente com a doença e não foi encontrada em 1.105 controles libaneses ou 100 controles israelenses, ou em bases de dados de variantes públicas. A heterozigosidade para a variante C492Y também segregou perfeitamente com doenças entre os 25 membros disponíveis da família libanesa de 5 gerações com “urticária dermodistortiva” previamente relatada por Epstein e Kidd (1981), e foi encontrada na probanda de uma terceira família libanesa com urticária vibratória. A análise do gene ADGRE2 em 60 pacientes com várias urticárias físicas esporádicas não revelou mutações adicionais. A análise funcional indicou que a substituição de C492Y representa uma variante hipermórfica, afetando um ganho de função no ADGRE2 ao desestabilizar a interação inibitória entre suas subunidades alfa e beta, sensibilizando assim os mastócitos à desgranulação induzida por vibração. Boyden et al. (2016) concluíram que o fenótipo da urticária vibratória hereditária provavelmente reflete um exagero de uma resposta celular normal à vibração dérmica.

Epstein et al. (1981) procuraram ligação do DDU com 18 marcadores; ligação próxima com 6 destes foi excluída. A pontuação mais significativa de lod positivo foi para MNSs no cromossomo 4, que teve uma pontuação máxima de lod de 1,09 na teta de 0,24.