Quando estratificados por categorias de uso de drogas, tanto o novo uso de ACEI/ARB quanto o uso continuado após a alta hospitalar foram associados com menor mortalidade em comparação com o não uso de ACEI/ARB, mas (note isto!) a interrupção do uso de uma ACEI/ARB prescrita antes da admissão hospitalar foi associada a maior mortalidade (FC, 1,23; IC 95%, 1,17-1,30). Os testes de interação entre o uso de ACEI/ARB pós-AKI e os resultados dependendo das comorbidades da linha de base, a meu ver, não mostraram nada de informativo, e não houve diferença nos resultados dependendo da prescrição ACEI/ARB imediata ou posterior após a alta do AKI

Discussão

Definição de AKI

Reproduzir a definição de KDIGO AKI em dados coletados rotineiramente é um desafio difícil, uma vez que os pacientes não estão tendo níveis de creatinina testados regularmente e a linha de base pode ser difícil de definir. Este estudo usa uma boa metodologia, mas ainda há limitações. Primeiramente, imagine o grau de erro de classificação que pode ocorrer por ter apenas 2 creatininas – 1 linha de base e 1 no hospital. Os pacientes que raramente são vistos nos cuidados primários só têm exames de sangue quando estão doentes, por isso é provável que o nível de creatinina seja mais alto do que a linha de base verdadeira e isto levaria a uma subestimação da LRA. Alternativamente, os pacientes com monitoramento ambulatorial regular têm exames de sangue de rotina e terão uma medida mais “verdadeira” da função renal basal. A classificação errada em epidemiologia não é um problema muito importante, a menos que esteja relacionado com a exposição, mas neste estudo pode muito bem ser: usuários anteriores de ACEI/ARB têm mais probabilidade de ter testes de sangue mais frequentes e podem ter mais probabilidade de desencadear a definição de LRA.

Outro problema é o paciente com CKD ambulatorial progressivo. Aqui, o uso da creatinina sérica média antes da admissão em comparação aos níveis hospitalares pode desencadear a definição de LRA quando, de facto, há uma deterioração constante da função renal em vez de LRA. Isto é obviamente importante quando eventos renais subsequentes são um resultado.

De facto, seria bom ver informação sobre o número de testes de creatinina que constituíram a definição de LRA. Às vezes, análises de sensibilidade usando a última creatinina antes da admissão, ou mediana, ou restringindo a pessoas com mais de um certo número de testes de sangue podem ser úteis para entender o impacto da definição de LRA nos resultados gerais do estudo.

Definição da exposição

A obtenção da definição de uso de drogas a partir de dados de prescrição de rotina tem problemas bem reconhecidos. O principal aqui é que os pacientes podem não estar realmente tomando as drogas. Com que frequência você já viu um paciente ambulatorial que coletou sua prescrição de pré-admissão de rotina após a alta e você diz a ele para parar de tomar um ou mais dos medicamentos? Essas pessoas seriam classificadas como usuários neste estudo – lembre-se que elas só tiveram que coletar uma prescrição ACEI/ARB dentro de 6 meses após a admissão para serem classificadas como usuários (e de forma semelhante antes). Isto significa que há um erro substancial de classificação sobre se os pacientes estão de facto a tomar as drogas.

Para entender o estudo mais completamente seria útil saber o número médio de prescrições e quantas pessoas foram classificadas como usuários de LRA após apenas uma. O uso de drogas foi atualizado no tempo para que as pessoas passassem de não-usuários a usuários após a prescrição das drogas. No entanto, uma análise de sensibilidade ajustada para a duração do uso pós LRA ACEI/ARB, ou tempo atualizado para parar as drogas poderia ter ajudado a mostrar o impacto real dessas medicações.

Definição do resultado

Decidir quais deveriam ser os resultados deste estudo deve ter sido difícil. Em última análise, a mortalidade geral é o que mais nos interessa como clínicos. No entanto, a mortalidade total é um resultado complicado, uma vez que nós anteciparíamos que os medicamentos teriam impacto em algumas, mas não em todas as causas de morte. Em um estudo clínico, ACEI/ARB deve reduzir a mortalidade cardiovascular, mas em um estudo onde você compara usuários com não usuários, você pode muito bem ver que as causas de morte cardiovascular são maiores em usuários de ACEI/ARB devido à confusão por indicação – um grande problema da farmacoepidemiologia. Por outro lado, as drogas ACEI/ARB são frequentemente interrompidas em pacientes frágeis e que se aproximam da morte, portanto, em estudos observacionais, a mortalidade não cardiovascular é muitas vezes menor para usuários de ACEI/ARB do que para não-usuários – mas não por razões causais. A combinação de todas as causas de mortalidade faz com que a contribuição destas várias fontes de vieses seja complexa para provocar a separação.

O resultado secundário também não é simples. Não está claro para mim por que a insuficiência cardíaca congestiva foi incluída com outras causas renais quando a insuficiência cardíaca é uma indicação tão importante para os medicamentos fora da doença renal. Você anteciparia que os resultados da insuficiência cardíaca congestiva seriam maiores em usuários anteriores ACEI/ARB do que em usuários não usuários e a Tabela 2 sugere que isso é verdade: a FC ajustada para insuficiência cardíaca congestiva comparando usuários com não usuários é de 1,69 (IC 95% 1,18-2,41), um tamanho de efeito maior do que para outros componentes do desfecho renal (mas note que aqui estamos descendo para um pequeno número de resultados, então esta análise é ajustada apenas para idade e sexo).

Finalmente, note que os resultados renais pós-AKI são definidos por codificação e não por níveis séricos de creatinina. Embora isso tenha vantagens, também cria potenciais fontes de viés. Por exemplo, pacientes com insuficiência cardíaca que tomam ACEI/ARB são mais propensos a ter exames de sangue do que os não usuários, e assim podem acabar sendo diagnosticados e admitidos com LRA do que os não usuários.

Outros problemas

Existem alguns outros problemas que vale a pena mencionar. O primeiro é que os pacientes tiveram que sobreviver por dois anos de acompanhamento após a admissão com LRA. Esta é provavelmente uma forma de evitar que os resultados sejam fortemente influenciados pela cessação de medicamentos nos pacientes mais frágeis, e fornecer informações sobre os resultados a longo prazo. No entanto, sabemos que este é um grupo muito indisposto de pessoas com elevada mortalidade, pelo que o exame apenas daqueles que sobreviveram durante 2 anos limita a generalização dos resultados à prática rotineira. Da mesma forma, excluindo os pacientes cujo eGFR caiu para <15mls/min/1,73m2 no hospital, independentemente dos limites de recuperação posterior, a generalisabilidade é limitada ao grupo de pacientes mais doentes que atendemos.

Outra limitação é a falta de informação sobre a função renal pós LRA. Pessoas com má recuperação ou níveis elevados de potássio são mais propensas a não ter a ACEI/ARB iniciada ou reiniciada, mas também mais propensas a ter maus resultados. Isto não é uma confusão – está no caminho causal – então os autores estavam certos em não tentar se ajustar a isso. No entanto, seria útil ver informações sobre função renal para usuários e não usuários pós-AKI ACEI/ARB, e dentro das classes de padrões de uso de drogas.

Conclusão: minha visão

Este é um trabalho imensamente complexo onde os autores se esforçaram ao máximo para tornar a informação clinicamente relevante e o mais robusta possível. No entanto, para mim ele não fornece informações que irão mudar a minha prática clínica.

Como mencionado, a correspondência do escore de propensão fornece equilíbrio para confundidores medidos, mas aqui há um grande potencial para variáveis não-medidas, em particular relacionadas à fragilidade. Portanto, o resultado primário da mortalidade geral poderia ser explicado por aqueles prescritos ACEI/ARB após LRA estarem menos doentes que aqueles que não estão (apoiado pelo fato de que parar o uso de um ACEI ou ARB prescrito antes da admissão hospitalar estava associado com aumento da mortalidade (FC, 1,23; IC 95%, 1,17-1,30)). Da mesma forma, os pacientes que continuam a tomar os medicamentos após a LRA são presumíveis aqueles com alto risco de insuficiência renal e cardíaca, por isso não é surpreendente que estes estejam aumentados em comparação com os não usuários. A informação crítica que precisamos – o que acontece às pessoas onde há equipoise sobre o reinício da ACEI/ARB após a LRA não está clara neste estudo, e talvez só possa ser abordada por um ensaio clínico, algo em que posso concordar firmemente com os autores.

Finalmente, aqui está uma experiência de pensamento. Como nefrologistas, ficamos obcecados com uma definição arbitrária de LRA que é difícil de operacionalizar em dados de rotina. Imagine que este estudo foi repetido com admissão após um acidente de trânsito em vez de AKI (vamos supor que foi menor, sem AKI associada!). Você pode se convencer de que os resultados seriam diferentes?