ABOVE: © science source, Hybrid Medical Animation

Allt sedan levande varelser byggde proteiner baserat på koden som bärs upp av budbärar-RNA-molekyler har aminoacyl-tRNA-syntetaser funnits där. Dessa enzymer, förkortat AARS, kopplar överförings-RNA (tRNA) till motsvarande aminosyror. Det verkar vara en tillräckligt stor uppgift för en klass av enzymer – och när det proteinbaserade livet började var det så. Men när organismerna blev mer komplexa fick AARS:erna ytterligare domäner som gör att de kan göra mycket mer.

”När man kommer till människan har syntetaset blivit mycket dekorerat” med dessa ytterligare domäner, säger Paul Schimmel, en biokemist vid Scripps Research Institute som studerar dessa tilläggsjobb.

Livs levande varelser har minst en typ av AARS-molekyl för var och en av de 20 proteinogena aminosyrorna. För vissa aminosyror finns det två varianter, med ett separat enzym för användning i proteinöversättningen som sker i mitokondrien. Alla dessa syntetaser har ett kärnsegment som är inblandat i kopplingen mellan tRNA och aminosyror, och alla utom ett har en eller flera ytterligare accessoriska domäner. Dessutom kan cellerna genom alternativ splicing av deras mRNA eller fragmentering av proteinerna posttranslationellt skapa mer än 300 olika proteinvarianter från AARS-generna. Vissa av dessa varianter fungerar som inflammatoriska cytokiner. Andra styr bildandet av blodkärl. AARS-generna för glutaminsyra och prolin slås samman till ett tvådelat protein; länken mellan dem verkar styra immunaktivitet och fettmetabolism, och kan till och med påverka livslängden. Många AARS har kopplats till mänskliga sjukdomar som orsakas av defekter inte i proteinsammansättningen utan i dessa andra, icke-kanoniska funktioner.

Jag hörde hur skeptiskt fältet var till dessa upptäckter. Jag klandrar dem inte. Jag skulle också vara förvirrad.

-Xiang-Lei Yang, Scripps Research Institute

Vissa forskare ser nu enzymerna som måltavlor för läkemedel mot cancer, immunsjukdomar och andra tillstånd. Det företag som Schimmel var med och grundade, aTyr Pharma i San Diego, ser AARS-proteinerna själva som en helt ny klass av läkemedel, som skiljer sig från små molekyler eller andra biologiska läkemedel. Företaget genomför för närvarande en klinisk prövning där man testar en del av histidinenzymet, HisRS, för behandling av inflammatorisk lungsjukdom.

Alternativa AARS-funktioner har varit kända i lägre organismer, t.ex. bakterier, sedan 1980-talet, men deras verksamhet är inte omfattande, säger Schimmel. Sedan, med början på 90-talet, började Schimmel och andra avslöja icke-kanoniska funktioner i högre eukaryoter, och började med oväntade roller i angiogenes. Upptäckten av nya funktioner för dessa gamla proteiner var ”en stor överraskning”, säger David Dignam, biokemist vid University of Toledo. Men med tanke på de olika funktioner som forskare som studerar AARS har upptäckt, varav många berör viktiga sjukdomsvägar, säger Dignam att han tycker att aTyrs tillvägagångssätt är vettigt. ”Att argumentera för att man kan göra läkemedel baserade på detta tycker jag är mycket logiskt.”

Men medan andra proteiner har antagit sekundära funktioner, är mängden och variationen av sidogrejer som hittats i AARSs anmärkningsvärd, säger Schimmel. Och han tror inte att det är en tillfällighet. Dessa särskilda syntetaser har funnits och varit tillgängliga för evolutionen att modifiera sedan det proteinbaserade livet började. Med tanke på deras viktiga roll i proteinsyntesen produceras de konsekvent, och det är osannolikt att de försvinner från något livskraftigt genom. Det gör dem till ett stabilt substrat för nya funktionella domäner. Dessutom har de specifika bindningsställen för aminosyror, redo att interagera med andra proteiner.

”Det är ett lås och en nyckel”, säger Schimmel. ”Varje protein som sticker ut en fin sidokedja som matchar ett syntetas kan så småningom bli en partner.”

Bygga och blockera blodkärl

Schimmel säger att han länge varit fascinerad av AARS:s ursprungliga funktion: att tolka den genetiska koden. På 90-talet höll Schimmels labb, då vid MIT, på att sekvensera AARS-generna. ”Vi var intresserade av att utveckla små molekyler som skulle rikta sig mot dem och döda deras verksamhet på specifika sätt”, säger han. Om till exempel AARS hos en patogen skiljer sig tillräckligt mycket från AARS hos människor, resonerade han, skulle man kunna utveckla ett antibiotikum som stänger av proteinsyntesen i smittämnet.

Schimmels dåvarande postdoktor Keisuke Wakasugi blev nyfiken på sekvensen av den gen som kodar för TyrRS, AARS för tyrosin. Hos människor innehåller TyrRS ett extra segment vid enzymets karboxylände, en egenskap som inte finns hos prokaryoter eller lägre eukaryoter. Aminosyrasekvensen för denna del av proteinet liknade den för en mänsklig cytokin, EMAP II, som rekryterar cirkulerande immunceller till vävnader för att främja inflammation. Wakasugi bestämde sig för att testa denna karboxyldomän för cytokinliknande aktivitet.

”Det är en dum idé”, minns Schimmel att han tänkte. Men Wakasugi gick vidare, och visst fungerade TyrRS karboxyldomän precis som EMAP II och fick odlade fagocyter och leukocyter att vandra och frigöra inflammatoriska signaler. Den fullständiga TyrRS-domen påverkade däremot inte cellernas beteende. Detta antydde möjligheten att karboxyldomänen skulle kunna brytas av från TyrRS för immunfunktioner. Ingen i labbet ville först tro på fyndet, så Wakasugi upprepade experimenten, med samma resultat.

Och även om det skulle ta mer än ett decennium att visa att sådana AARS-fragment verkligen fanns och var relevanta i ett levande djur, visste Wakasugi att han var något på spåren. ”Paul och jag var mycket glada över att upptäcka en ny och oväntad funktion hos mänsklig TyrRS”, minns Wakasugi, som nu är biokemist vid Tokyos universitet. ”Under hela det här projektet kände jag att vi öppnade dörren till ett helt nytt forskningsområde.”

Som en del av samma studie undersökte Wakasugi också den aminoterminala, katalytiska domänen av TyrRS och undrade om den också kunde påverka cellmigrationen. Den uppträdde på ett sätt som påminde om cytokinet interleukin-8 (IL-8). Både det aminoterminala fragmentet av TyrRS och IL-8 binder till IL-8-receptorn på vissa leukocyter, vilket får dem att migrera i kultur.

Schimmel rekryterade Xiang-Lei Yang, en postdoktoral doktorand med expertis inom strukturell biologi, för att gå med i hans labb vid Scripps i La Jolla, Kalifornien, för att undersöka hur TyrRS kan hantera alternativa funktioner. Yang fokuserade på en särskild sekvens av aminosyror, glutaminsyra-leucin-arginin, som krävs för syntetasfragmentets cytokinaktivitet. Samma sekvens fanns också i IL-8 och besläktade cytokiner. I kristallstrukturer fann hon att TyrRS i full längd begravde detta motiv, men att det var exponerat i det cytokinliknande fragmentet.

IL-8 var känt för att främja bildandet och tillväxten av blodkärl, så Wakasugi testade också sitt TyrRS aminoterminala fragment för angiogen aktivitet. När han injicerade en bit gel som innehöll fragmentet i möss växte blodkärlen och genomsyrade gelen. För att utforska denna verkan ytterligare ringde Schimmel till sin Scripps-kollega Martin Friedlander, ögonläkare och cell- och utvecklingsbiolog, och bad honom att testa TyrRS-fragmentet i sina musmodeller för kärlbildning i ögat. Friedlander gick med på det, men bad också om en kontroll. Så tillsammans med det mänskliga TyrRS-fragmentet tillhandahöll Wakasugi en naturlig skarvvariant av tryptofanenzymet, TrpRS, som saknar glutaminsyra-leucin-arginin-motivet.

Resultaten, minns Friedlander, var inte exakt vad han förväntade sig. TrpRS, den förmodade kontrollen, ”hade en mycket kraftigare effekt”, säger Friedlander, som också är ordförande för Lowy Medical Research Institute i La Jolla. Men den effekten var motsatsen till TyrRS verkan: i stället för att främja angiogenes, som Wakasugi hade sett i gelen, blockerade TrpRS-fragmentet den i däggdjurscellkulturer, kycklingembryon och musögon. ”TyrRS och TrpRS kan ha utvecklats som motsatta regulatorer av angiogenes”, säger Wakasugi.

Vetenskapsmännen var till en början motståndare till tanken att en AARS skulle kunna ha funktioner utöver proteinsyntesen. Yang minns att hon deltog i en konferens, kort efter att Wakasugi publicerat sitt arbete om angiogenes, där andra var omedvetna om att hon var en Schimmel-acolyt. På så sätt inkognito ”hörde jag hur skeptiskt fältet var till dessa upptäckter”, minns hon. ”Jag klandrar dem inte. Jag skulle också vara förvirrad.”

MOONLIGHTING ENZYMES Aminoacyl-tRNA-syntetaser spelar en grundläggande roll vid översättning av proteiner, genom att de kopplar överförings-RNA:s till deras kognitiva aminosyror. Men under de hundratals miljoner år som de har funnits har dessa syntetaser (AARS) fått flera sidouppdrag. Ett av dessa är att sköta utvecklingen av ryggradsdjurens blodkärl. © Thom Graves
	Mångfaldiga AARS:er spelar roller i utvecklingen av ryggradsdjurens cirkulationssystem. Under utvecklingen nedreglerar serinenzymet SerRS uttrycket av vaskulär endotelial tillväxtfaktor A (VEGF-A), vilket förhindrar övervaskularisering.
	Det finns dessutom ett kombosyntetas för glutaminsyra och prolin, GluProRS, som kopplar ihop sig med andra proteiner för att bilda interferon-γ-aktiverad översättningshämmare-komplexet (GAIT) och blockerar VEGF-A-translation.
	En del av tryptofansyntetaset TrpRS bidrar också till att dämpa angiogenesen genom att binda och blockera VE-cadherinreceptorer på endotelceller så att de inte kan länka ihop sig för att bilda blodkärlsfoder.
	Under tiden verkar ett fragment av tyrosinsyntetaset TyrRS främja tillväxten av blodkärl genom att stimulera migration av dessa endotelceller.
När dessa funktioner uppstod i evolutionen Enligt biokemisten Paul Schimmel från Scripps Research Institute, är tillägget av accessoriska domäner som utför sådana uppgifter parallellt med viktiga händelser i cirkulationens utveckling. Det första blodkärlssystemet, som saknade det endotel som finns hos moderna ryggradsdjur, uppstod troligen i en gemensam förfader till ryggradsdjur och leddjur för cirka 700 miljoner till 600 miljoner år sedan. Vid ungefär samma tid fick TyrRS ett glutaminsyra-lysin-arginin-motiv som i dag anses främja angiogenes. Sedan, för cirka 540-510 miljoner år sedan, utvecklade en förfader till ryggradsdjur ett slutet kärlsystem, där blodet pumpas genom kärl som kantas av endotel. Någon gång runt samma tidsperiod för en halv miljard år sedan fick TrpRS en WHEP-domän, som i dag reglerar dess förmåga att blockera angiogenesen. Dessutom fick SerRS en domän som är unik för detta enzym och som nu förhindrar övervaskularisering i utvecklande zebrafiskar, och sannolikt även andra ryggradsdjur. GluProRS:s roll i angiogenes verkar å andra sidan inte vara så exakt tidsbestämd i förhållande till evolutionen av kärlsystemet. Ett länkprotein knöt ihop AARSs för glutaminsyra- och prolinenzymerna för cirka 800 miljoner år sedan, innan cirkulationssystemen existerade. © THOM GRAVES
700-600 MYA Ett primitivt cirkulationssystem dyker upp hos den gemensamma förfadern till leddjur och ryggradsdjur. Endotelklädda blodkärl finns ännu inte. TyrRS får en domän som idag främjar angiogenes. 540-510 MYA Det slutna cirkulationssystemet, med blodkärl klädda av endotelceller, uppträder hos en förfader till ryggradsdjur. TrpRS förvärvar en domän som blockerar angiogenesen hos moderna djur. SerRS förvärvar en domän som idag reglerar kärlutvecklingen hos zebrafiskar och troligen även hos andra ryggradsdjur.

Vaskulatur och vidare

Och även om TyrRS och TrpRS-funktionerna som Wakasugi och kollegor hade upptäckt var intressanta, var det inte klart att enzymfragmenten verkligen utförde dessa funktioner in vivo. Yang insåg att för att ge sig själv och andra forskare förtroende för AARS:s icke-kanoniska funktioner måste hon hitta bevis för att de fanns hos djur.

Teamet har fortfarande inte lyckats med TrpRS eller TyrRS, men Wakasugi fann en möjlighet med serinenzymet SerRS. Flera publicerade genetiska screeningar i zebrafiskar hade identifierat defekter i kärlutvecklingen när SerRS var muterad. Men mutationer som slog ut enzymets förmåga att koppla ihop tRNA och aminosyror orsakade inte sådana defekter, vilket tydde på att något annat pågick.

För att ta reda på vad, vände sig Yang till en sekvens, döpt till UNE-S, som finns i SerRS hos ryggradsdjur, men inte hos ryggradslösa djur. Yangs team – hon kom till Scripps fakultet 2005 och delar nu labb med Schimmel – identifierade snabbt en nukleär lokaliseringssekvens inom UNE-S och fastställde att mutationer som förändrade denna signal orsakade de vaskulära defekterna i zebrafiskembryon. I kärnan, konstaterade de, verkar SerRS minimera uttrycket av vaskulär endotelial tillväxtfaktor A (VEGFA). Studien, som publicerades 2012, var den första som illustrerade en viktig, naturlig roll för en AARS accessorisk domän i ett levande djur. Kort därefter rapporterade gruppen att nukleära SerRS blockerar VEGFA genom att konkurrera och störa c-Myc, en transkriptionsfaktor som normalt främjar genens uttryck.

Under tiden fortsatte Schimmels och Yangs grupper att försöka förklara de icke-kanoniska funktionerna hos TrpRS och TyrRS, även om de hittade fler sidogiggar för dessa enzymer. Yang ledde studier av TrpRS-fragmentets struktur och mekanism. Hon upptäckte att TrpRS i full längd inte påverkar angiogenesen eftersom den är täckt av en WHEP-domän – som kallas så eftersom denna domän förekommer i aminoacyl tRNA-syntetaser för tryptofan (W), histidin (H), glutaminsyra (E) och prolin (P), samt i glycin- och metioninenzymerna. Yangs grupp fann att TrpRS binder till en cellulär receptor som kallas VE-cadherin när den lossas av proteaser i det extracellulära utrymmet. Särskilt tryptofaner i receptorn tycktes komma in i TrpRS:s aktiva plats för att skapa bindningen. Därför såg Wakasugi att endast fragmentet, inte hela TrpRS, blockerade angiogenesen.

På senare tid har Schimmel också intresserat sig för växtbaserade aminosyraliknande föreningar, t.ex. resveratrol, det som finns i rött vin och som anses motverka oxidativ stress. Resveratrol och tyrosin liknar varandra på så sätt att båda innehåller en fenolring, och det är viktigt för resveratrolens förmåga att påverka uttrycket av pro- och anti-oxidativa gener. År 2015 rapporterade Schimmels grupp att under stressförhållanden flyttar TyrRS in i kärnan av mänskliga kulturceller eller levande möss, där all förekommande resveratrol passar perfekt in i TyrRS aktiva plats. Detta stänger av den normala katalytiska aktiviteten hos TyrRS för att koppla ihop tyrosinmolekyler med lämpliga tRNA:er. I stället stimulerar TyrRS aktiveringen av PARP-1, ett enzym som är involverat i DNA-reparation.

För några år sedan fann gruppen att en alternativt splicad version av TyrRS stimulerar trombocytproliferation i möss och odlade celler, och skulle potentiellt kunna användas för att behandla människor med lågt trombocytantal.

Schimmel förväntar sig att icke-kanoniska AARS-funktioner kommer att hålla gruppen sysselsatt under en lång tid framöver. ”Vi skrapar knappt på ytan av vad vi kan lära oss”, säger han. ”Jag är lika entusiastisk, eller till och med mer entusiastisk, över dessa enzymer som jag var när jag började för flera decennier sedan.”

Hantering av inflammation och ämnesomsättning

När bevisen för icke-kanoniska funktioner för AARSs sipprade ut från Schimmels labb studerade Paul Fox, biokemist vid Cleveland Clinic’s Lerner Research Institute, kontrollen av inflammation i makrofager. Mer specifikt undersökte hans team ett komplex som bildades när cellerna utsattes för cytokinet interferon-γ. Ett proteinkomplex som kallas GAIT (för interferon-γ-aktiverad översättningshämmare) och som bildas i makrofagerna binder till och blockerar mRNA som är relaterade till inflammation. Inom komplexet hittade forskarna GluProRS, ett enzym som innehåller AARS för glutaminsyra och prolin.

”Vi stötte på det helt av en slump”, minns Fox. ”Jag trodde inte att det var ett intressant enzym.” Men han kände till Schimmels arbete och tog upp telefonen för att ringa Scripps.

En minut in i samtalet avbröt Schimmel för att välkomna Fox till det som Schimmel kallade det mest spännande området inom AARS-forskningen: de icke-kanoniska funktionerna. Schimmel lovade också sin hjälp, säger Fox. ”Han har varit en stor supporter och vän sedan dess”. Med hjälp av verktyg som tillhandahölls av Sunghoon Kim, en tidigare postdoc från Schimmels labb som nu är verksam vid Yonsei-universitetet i Sydkorea, upptäckte Fox’ team att interferon-γ får GluProRS att fosforyleras, överge sin post i översättningen och ansluta sig till de andra GAIT-medlemmarna för att stoppa produktionen av inflammatoriska proteiner.

Det är inte klart varför glutaminsyra- och prolin-syntetaserna parade ihop sig för cirka 800 miljoner år sedan, men Fox har en hypotes, som han publicerade 2018. Prolin syntetiseras från glutaminsyra, och vid den perioden i evolutionen började framväxande djurproteiner innehålla mer prolin. Det kan ha lett till en ökning av produktionen av ProRS som sög upp allt tillgängligt prolin, vilket krävde att mer skulle tillverkas från glutaminsyra. Detta kan ha resulterat i ett underskott av glutaminsyra, vilket försämrade proteinsyntesen. ”Lösningen på detta var att slå ihop de två syntetaserna till en enda gen, så att de måste tillverkas i samma mängder”, säger Fox. ”Ingen stjäl från den andra.”

Linkern mellan de två synthetaserna är avgörande för GAIT-komplexets aktivitet; den består av tre WHEP-domäner som binder till mål-RNA. Fox spekulerar i att cellen någon gång efter att länkern dök upp tog den till sig för att reglera inflammationen.

Nyligen undrade Fox team om GAIT-vägen skulle kunna fungera i andra celler än makrofager. När forskarna tittade på fettceller såg de att insulinbehandling fick GluProRS att fosforyleras och lämna proteinsyntesmaskineriet. Men den anslöt sig inte till de andra GAIT-partnerna. Istället parade det ihop sig med ett normalt cytosoliskt protein som kallas fettsyratransportprotein 1 (FATP1). Tillsammans gick den molekylära duon till fettcellens membran, där transportören förde in fettsyror i cellen.

Jag är lika entusiastisk, eller till och med mer entusiastisk, över dessa enzymer som jag var när jag började för flera decennier sedan.

-Paul Schimmel, Scripps Research Institute

Forskarna konstruerade en mus som saknade den fosforyleringsställe som behövs för att frigöra GluProRS så att den kan hitta FATP1. Med mindre förmåga att lagra fettsyror var mössen magra och vägde cirka 15 till 20 procent mindre än kontrolldjuren. Dessutom levde de nästan fyra månader längre, vilket gav dem en livslängd som ökade med cirka 15 procent. En liknande vinst hos människor skulle motsvara ett decennium eller mer. ”Om vi kunde rikta in oss på den fosforyleringsstället skulle vi kanske kunna öka livslängden”, säger Fox. Hans labb befinner sig i ett mycket tidigt skede när det gäller att leta efter en liten molekyl för att hämma denna fosforyleringshändelse.

Läkemedelsutveckling

I de olika arbeten som AARS har tagit på sig utöver sin traditionella roll ser Schimmel och kollegor ett tema: de håller celler och kroppar stabila. ”De verkar vara något som spelar en reglerande roll och återställer mer av en homeostas”, säger Leslie Nangle, en tidigare doktorand från Schimmels labb som nu är senior director för forskning på aTyr Pharma. Många forskare anser att det är riskabelt att mixtra med så viktiga enzymer, säger Kim, men han och Schimmel ser en potential i att rikta in sig på AARS för att behandla sjukdomar. Schimmels företag aTyr, som Kim och Yang också är medgrundare till, hoppas kunna förvandla själva enzymerna till biologiska terapier. I Seoul leder Kim dessutom den ideella läkemedelsforskningsorganisationen Biocon, där forskarna utvecklar flera små molekyler som interagerar med AARSs, samt biologiska läkemedel baserade på naturliga AARS-varianter.

Biocon testar för närvarande molekyler för att behandla hjärtfibros, alopecia areata (en autoimmun sjukdom som orsakar håravfall) och inflammation. En fibrosbehandling som nu studeras i fas 1 är inriktad på den plats på prolin-syntetaset som binder aminosyran till sitt tRNA. Fibros beror på en ansamling av kollagen, som till två tredjedelar består av prolin. Biocon-forskare har funnit att ett läkemedel kan gå efter den aktiva platsen och slå ut den kanoniska funktionen med mer än 90 procent i friska odlade celler utan att i någon större utsträckning påverka syntesen av andra proteiner eller cellproliferationen, säger Kim. Till en början trodde han och hans kollegor inte på sina resultat, men han har börjat förstå dem. ”En normal cell gör inte nödvändigtvis proteinsyntes på hög nivå hela tiden”, säger han. ”Så länge den har en viss grad av kvarvarande aktivitet på gång kan en normal cell vara helt nöjd.”

För cancer och andra tillstånd utvecklar Biocon kandidater med små molekyler som undviker kopplingsplatsen för tRNA-aminosyror eller riktar sig mot extracellulära aktiviteter hos utsöndrade AARS, vilket innebär att proteinsyntesen inte bör påverkas. På samma sätt förväntar sig aTyr-forskarna att företagets terapier, som bygger på själva AARS-derivaten, kommer att vara relativt säkra. ”När man kommer från en värld av naturlig fysiologi börjar man känna sig bättre till mods”, säger Sanjay Shukla, vd för aTyr.

I musens näthinna under utveckling förhindrar fragment av tryptofansyntetaset, TrpRS, som saknar ett begränsande proteinhätta (B, C) vaskularisering av ett sekundärt vävnadsskikt (höger). (De högra bilderna inkluderar skuggorna från de angränsande primära lagren, som visas till vänster.)

PNAS, 99:178-83, 2002, © 2002 NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES

Nangle och hans kollegor, tillsammans med aTyrs dotterbolag Pangu Biopharma i Hongkong, började med att katalogisera naturliga AARS-splejsningsvarianter och sedan screena dem för att hitta intressanta biologiska aktiviteter i en rad olika humana cellbaserade tester. De letade efter effekter på cellproliferation och cellskydd, immunmodulering och inflammation, celldifferentiering, transkriptionsreglering och kolesteroltransport. ”Vi tänkte att det måste finnas någon terapeutisk fördel där”, säger Schimmel.

För närvarande arbetar aTyr med en immunmodulator baserad på WHEP-domänen hos histidinenzymet HisRS. I kulturer av mänskliga T-celler lugnade HisRS i full längd aktiverade celler och minskade cytokinproduktionen. I ytterligare experiment fann aTyr-forskarna att WHEP-domänen kopplar sig till receptorer på dessa immunceller för att dämpa aktiviteten. Företaget hoppas att dess modifierade version av HisRS WHEP-peptiden, som är kopplad till en bit antikropp för att hålla sig längre i blodomloppet, kommer att ha samma lugnande effekt på en inflammatorisk sjukdom som kallas sarkoidos. Denna sjukdom påverkar en rad olika organ, oftast lungorna, och kan ibland kräva livslång behandling med immunsupprimerande steroider. Dessa mediciner kommer med en lista över eländiga och farliga biverkningar som sträcker sig från sömnlöshet till glaukom till infektioner.

aTyr presenterade resultat från flera djurmodeller av inflammatorisk lungsjukdom vid American Thoracic Society-mötet 2017, 2018 och 2019, och dessa resultat tyder på att företagets kandidat 1923 ser lovande ut. Till exempel kan cancerläkemedlet bleomycin orsaka skador på lungorna, men HisRS eller dess WHEP-domän minskade inflammation och fibros.19 Råttor som behandlades med bleomycin andas snabbt för att kompensera för sina skadade lungor, men de som behandlades med 1923 återfick normala andningsfrekvenser.

aTyrs 1923 har redan genomgått en fas 1-studie för säkerhet hos friska människor utan några röda flaggor. Nu genomför företaget en fas 1/2-studie på personer med sarkoidos i syfte att bekräfta säkerheten, hitta rätt dosering och kanske till och med se tecken på effekt. Patienterna går in i studien samtidigt som de tar steroider, och målet är att minska steroiddosen under studiens gång. De som får 1923, hoppas man, kommer att se sina symtom förbli oförändrade eller förbättras, medan de som får placebo bör se dem försämras när steroiddoserna sänks.

Det är ett bevis på behovet av en ny behandling att frivilliga är villiga att riskera att deras symtom intensifieras om de hamnar i placeboarmen, säger den deltagande läkaren Daniel Culver, lungläkare vid Cleveland Clinic. ”Det är mycket giftigt”, säger Culver, som konstaterar att en av hans patienter kallar hans steroidrecept för ”djävulens läkemedel” eftersom det gör nästan lika mycket skada som nytta. ”Människor är mycket, mycket motiverade att hitta något annat.”

Studien planerar att rekrytera 36 deltagare, men har försenats av COVID-19-krisen. Med ett så litet urval förväntar sig Culver ingen ”home run”, men han säger att han hoppas att uppgifterna kommer att vara tillräckligt bra för att inleda en större fas 3-studie. aTyr planerar också en fas 2-studie med 30 personer med 1923 för respiratoriska komplikationer i samband med COVID-19.

Om aTyr lyckas kommer det att vara det första exemplet på ett terapeutiskt preparat som byggts upp av en AARS – men förmodligen inte det sista. Som Kim ser det är AARS redo att reagera på allt som utmanar homeostasen, från cancer till det nya coronaviruset. ”Jag döper om syntetaserna till ’Molekylär 911’.”

Korrigering (2 juni 2020): Den ursprungliga versionen av en tabell i den här artikeln angav att under hiv-infektion paketeras syntetaset för lysin (LysRS) i nya viruspartiklar som använder dess UUU-sekvens för att starta omvänd transkription i nyinfekterade celler. Viruspartiklarna använder i stället LysRS för att leverera sitt kognitiva tRNA, som används som en promotor för omvänd transkription. The Scientist beklagar felet.