Diskussion

Detta unika fall presenterar viktiga steg för att fastställa etiologin för denna patients sexuella dysfunktion (minskad orgasmisk aktivitet och efterföljande anorgasmi) i samband med flera psykiatriska diagnoser, medicinska komorbiditeter och psykotropa interventioner.3 Genom att ta upp varje steg med tillägg av en tidslinje som beskriver utvecklingen och/eller förbättringen av den sexuella dysfunktionen skulle sannolikheten för alprazolaminducerad anorgasmi kunna poängsättas som tveksam, möjlig, sannolik eller definitiv enligt Naranjo skalan för negativa läkemedelseffekter.15

För det första var var och en av patienternas psykiatriska diagnoser förknippade med sexuella dysfunktioner – major depressiv sjukdom, tvångssyndrom, generaliserad ångest, social ångest, panikångest och uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet.1,16-20 Noterbart är att rapporterade fynd kan ha påverkats av samtidig behandling med farmakologiska behandlingar och/eller associerade komorbiditeter. För det andra är både GERD och fetma förknippade med ökad sexuell dysfunktion.1,21,22 För det tredje har escitalopram, gabapentin, nortriptylin och alprazolam var och en förknippats med ökad sexuell dysfunktion.6,8,11,12,23-25 Således kan flera faktorer (psykiatriska/medicinska komorbiditeter och olika psykofarmaka), var och en för sig och/eller i olika kombinationer, utgöra den etiologiska grunden för en eller flera sexuella dysfunktioner. För det fjärde beskrev patienten normal sexuell funktion med stabila medicinska och psykiatriska diagnoser och basala psykofarmaka. För det femte, när det gäller uppkomsten av minskad orgasmisk aktivitet och anorgasmi hade endast två händelser inträffat – ökad ångest som hade krävt, och reagerade på, ökat alprazolam. För det sjätte resulterade patientens relativa bristande följsamhet till alprazolam på helgerna i en on/off/on/off-design jämfört med standardregimen på vardagar, med sexuell dysfunktion (fördröjd orgasmisk aktivitet eller anorgasmi) som speglade den totala dagliga dosen alprazolam som upprepades under en 10-veckors tidsperiod. För det sjunde föreslog patientens ytterligare experimenterande med enbart morgondosering på vardagar, i motsats till dosering morgon/middag/kväll, med minskad effekt på den förmodade alprazolaminducerade sexuella dysfunktionen, en koncentrationseffekt.26,27 Baserat på denna stegvisa analys poängterades alprazolaminducerad anorgasmi som sannolik enligt Naranjo-skalan.15

Alprazolaminducerad anorgasmi har ingen väldefinierad verkningsmekanism hos människor. Potentiella indirekta och direkta etiologier inkluderar, men är inte begränsade till, farmakokinetiska interaktioner mellan läkemedel och läkemedel, farmakodynamisk synergism av förskrivna läkemedel/psykotropa läkemedel på sexuella dysfunktioner och effekter av alprazolam på neurotransmittorer. I första hand är alprazolam ett substrat för cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och är inte en hämmare/inducerare av andra cytokromisoenzymer. Närvaron av alprazolam i olika doser förväntas därför inte förändra koncentrationerna av andra receptbelagda läkemedel som också kan orsaka sexuella dysfunktioner. I detta fall var endast escitalopram en (svag) CYP3A-hämmare; det har föreslagits att det vid terapeutisk dosering inte bör finnas någon kliniskt signifikant effekt på alprazolam.28 I det andra fallet skulle farmakodynamisk synergism kunna betraktas som en möjlig faktor i den aktuella och liknande presentationer – men för att fastställa en sådan skulle det krävas att medicineringen avbryts, vilket i detta fall varken var kliniskt genomförbart eller berättigat mot bakgrund av den dosberoende alprazolam-inducerade anorgasmen som försvann med en dosminskning. I det tredje fallet är alprazolam, i likhet med andra bensodiazepiner, en positiv allosterisk modulator av GABA-A-receptorn (gamma-aminobutyrsyra).29,30 GABA är den primära hämmande neurotransmittorn i centrala nervsystemet, med höga koncentrationer i hjärnbarken och det limbiska systemet.30 Djurstudier med GABA-agonister, metaboliska hämmare, antagonister och synteshämmare bekräftar GABA:s betydelse för sexuell funktion – ökad GABA-aktivitet är förknippad med minskat sexuellt beteende, medan minskad GABA-aktivitet är förknippad med ökad sexuell funktion.31,32 Hypotetiskt sett skulle anorgasmi kunna vara sekundär till att GABA hämmar dopamin med ökade prolaktinnivåer som följd.33,34

Nyckelstyrkorna i denna fallbeskrivning inkluderar att: (a) patientens relativa bristande följsamhet till alprazolam med en on/off/on/off-design avslöjade en direkt korrelation mellan den totala dagliga dosen alprazolam och anorgasmi; (b) bortsett från den senaste ökningen av ångest och tillhörande ökad alprazolam, hade patienten varit stabil i >6 månader utan några andra dokumenterade förändringar av psykofarmaka; (c) även om patienter ofta är ovilliga att avslöja symtom på sexuell dysfunktion identifierade denna patient omedelbart anorgasmi som ett viktigt behandlingsproblem, eftersom det påverkade hans livskvalitet negativt, och (d) klinikern inkluderade både frågor om sexuell dysfunktion och en genomgång av psykotropa biverkningar, inklusive sexuell dysfunktion, i varje session.

Begränsningar i denna fallrapport inkluderar att: (a) Eftersom det rör sig om en enskild fallrapport (N = 1) kan resultaten inte generaliseras. (b) Eftersom inga blodnivåer av alprazolam erhölls kunde de koncentrationsberoende effekterna av alprazolam inte rapporteras. (c) Patientens ökade ångest skulle kunna vara en störande faktor, eftersom ångest är förknippad med minskad sexuell funktion. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) eller Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A)) användes som skulle kunna bidra till att belysa denna fråga. d) Inga tabletträkningar erhölls, vilket skulle ha kunnat tyda på ytterligare psykotropisk bristande följsamhet som skulle kunna påverka den rapporterade sexuella dysfunktionen. e) Ingen psykometrisk skala för sexuell funktion (t.ex. ASEX) användes. f) Inga hormonnivåer erhölls. Slutligen kunde patienten av etiska skäl inte uppmanas att upprepa den relativa bristande följsamheten med ytterligare tester för att verifiera de aktuella fynden.

De potentiella kliniska implikationerna av denna rapport kan bäst uppskattas i samband med ångestsjukdomsförekomst och alprazolamförskrivningsmönster. Särskilt National Comorbidity Survey Replication (NCS-R) studien35 , där man använde retrospektivt fastställande, rapporterade att ångeststörningar har en prevalens på 28,8 % under hela livet, medan Dunedin-studien36 , där man använde prospektivt fastställande i motsats till retrospektivt fastställande i NCS-R-studien, noterade en prevalens av ångeststörningar under hela livet på 49,5 % vid 32 års ålder. Alprazolam är den mest förskrivna bensodiazepinen och det tredje mest förskrivna psykotropa läkemedlet i USA (5,29 miljoner individer och cirka 25,7 miljoner recept 2013).37 Eftersom sexuella störningar ofta inte frivilligt anmäls av patienterna och inte heller frågas ut av läkarna kan alprazolaminducerad sexuell dysfunktion vara ett mycket betydande problem som påverkar livskvaliteten och som är undervärderat och otillräckligt behandlat av hälso- och sjukvårdspersonal. För att ta itu med detta problem krävs storskaliga studier, rutinmässiga sexuella anamneser och ytterligare utbildning för kliniker och patienter.