Män dör i genomsnitt tidigare än kvinnor (1). Även om skillnader i miljö-, livsstilsoch exponeringsfaktorer säkert förklarar en del av männens tidigare dödlighet, tyder nyligen genomförda populationsbaserade genomiska undersökningar på att somatiska mutationer också skulle kunna påverka denna minskade totala förväntade livslängd för män. I synnerhet tyder allt fler bevis på att somatisk förlust av den könsbestämmande Y-kromosomen, så kallad mosaikförlust av Y (LOY), kan vara en viktig biomarkör för förhöjd dödlighet bland män, kanske indirekt eller genom händelser på själva Y-kromosomen (2,3). LOY är den vanligaste kopietalsförändringen i manliga leukocyter och kännetecknas av en mosaikblandning av normala celler med en kopia av Y-kromosomen och muterade celler med förlust av hela Y-kromosomen (4). LOY som upptäcks i perifera leukocyter har i tidiga studier förknippats med hematologiska maligniteter (5,6) samt icke hematologiska sjukdomar, inklusive solida tumörer, Alzheimers sjukdom och kardiovaskulära sjukdomar (2,7-11). Det behövs dock ytterligare större studier för att bekräfta dessa rapporter.

Och även om många observationsstudier tyder på ett samband mellan LOY och cancer samt andra kroniska sjukdomar, är lite känt när det gäller de biologiska mekanismer där förlust av Y-kromosomen i leukocyter eller andra vävnader kan ge en förhöjd risk för sjukdom. Y-kromosomen har karaktäriserats som en genetisk ödemark med många mycket repetitiva element som långsamt eroderas under evolutionär tid (12). I förhållande till X-kromosomen och andra autosomer har Y-kromosomen ett lågt antal gener, och de flesta gener har varit direkt relaterade till könsutveckling eller spermatogenes. Att fastställa exakt vilka kromosom Y-gener som, när de är borttagna, kan ha betydelse för cancerrisken har framstått som ett aktivt område för vetenskaplig forskning. I det här numret av tidskriften försöker Cáceres et al. (13) belysa denna kunskapslucka genom att undersöka nedreglering av kromosom Y-genuttryck som en potentiell prediktor för cancerrisk och som en möjlig mediator av förhållandet mellan LOY och cancerrisk.

Cáceres et al. (13) genomförde en integrerad undersökning som omfattade 371 män i 47 vävnader från Genotype-Tissue Expression genuttrycksdata, 12 cancerstudier med tumör- och normalvävnadsuttryck från The Cancer Genome Atlas (TCGA) och ytterligare oberoende studier i ett försök att förklara de biologiska effekterna av minskat kromosom Y-genuttryck i en mängd olika tumör- och normalvävnader. De konstruerade ett nytt tillvägagångssätt för att definiera och upptäcka vad de har kallat ”extrem” nedreglering av kromosom Y-genuttryck (EDY) med hjälp av transkriptomiska data från RNA-sekvensering eller expression microarrays. Författarna definierade EDY som en betydande allmän nedreglering av kromosom Y-genernas transkriptioner i förhållande till autosomala gener. De identifierade en tvärvävnadseffekt där män med EDY i en enskild vävnad hade större sannolikhet att ha EDY i en annan vävnad. En analys av tumör- och normalvävnader från 12 TCGA-cancerplatser identifierade ett samband mellan EDY och cancer både totalt sett och i olika åldersgrupper. Ytterligare analyser tyder på ett starkare samband mellan EDY och cancer än mellan LOY och cancer, där EDY förmedlar uppskattningsvis 49 % av det åldersjusterade sambandet mellan LOY och cancerstatus. Det fanns en hög överensstämmelse mellan EDY och LOY i både normal och tumörvävnad i alla cancerstudier (medelvärde = 87 %); den bristfälliga korrelationen tyder dock på att biologiska korrelat som är oberoende av LOY, t.ex. EGFR-kopieringsnummer och metylering över Y, kan påverka EDY. EDY visade sig vara vanligare än LOY i icke-sjuka vävnader med Genotype-Tissue Expression, vilket tyder på att mätning av EDY skulle kunna vara användbart i analyser av sjukdomsassociationer oberoende av LOY. På samma sätt uppvisade EDY i TCGA starkare associationer med cancer än LOY i tre olika tillvägagångssätt, nämligen metaanalyser av canceröverskridande sjukdomar, Bayesianska nätverksanalyser och medieringsanalyser. Eftersom EDY förklarar mer av variabiliteten i cancer än LOY kan det finnas ett funktionellt samband där LOY föregår EDY, och därför kan EDY potentiellt fungera som ett funktionellt och mätbart mellanled i sambandet mellan LOY och cancer. Medan ett samband observerades mellan LOY och ålder, observerades inget samband mellan EDY och ålder.

Transkriptionsanalyser av TCGA-tumörprover identifierade gener, såsom DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY och ZFY, som var statistiskt signifikant nedreglerade på olika cancerställen och förklarade 89 % av variabiliteten hos EDY. Dessa gener är intressanta ur ett cancerperspektiv eftersom de har funktionella roller i regleringen av cellcykeln och har kromosom X-homologer som undgår X-inaktivering. Dessa X-homologer har varit inblandade i manlig funktionsförlust i flera cancerformer, vilket tyder på en potentiell tumörsuppressorroll för dessa gener när transkriptionsnivåerna är utarmade.

Cáceres et al. (13) ger en preliminär inblick i EDY som en möjlig mediator för sambandet mellan LOY och cancerrisk och lyfter fram relevanta kromosom Y-gener som skulle kunna vara av central betydelse för cancerrisk. Framtida funktionella in vitro- och in vivo-undersökningar av dessa gener kommer att vara avgörande för att bättre förstå potentiella etiologiska roller vid initiering av cancer. Dessutom behövs noggrant utformade uppföljningsstudier för att säkerställa ett direkt funktionellt samband mellan EDY och cancer, snarare än att det observerade sambandet möjligen drivs av förväxlingseffekter av miljöexponering (t.ex. rökning) eller germina känslighetsvarianter som är riskfaktorer för både EDY och cancer.

EDY är en av många potentiella biologiska mekanismer som funktionellt skulle kunna förklara observerade samband mellan mosaisk LOY och cancer. Bevis från genomövergripande associationsstudier tyder på att mosaisk LOY fungerar som en korrelerad proxy för dålig ärftlig DNA-skadereparationsförmåga och minskad kontroll av cellcykelkontrollpunkter som skulle kunna resultera i förhöjd cancerrisk (7,14). Dessutom kan LOY vara en markör för immundysfunktion så att personer med dålig immunövervakning kan ha en ökad cancerrisk (4). Mot bakgrund av dessa möjligheter presenterar Cáceres et al. (13) starka bevis för EDY som en spännande ny undersökningsväg för cancerforskning och föreslår att mätning av EDY skulle kunna ha extra nytta för att bestämma cancerrisk jämfört med DNA-baserade mätningar av mosaisk LOY.