De klinische xenotransplantatie is gericht op het gebruik van xenogene cellen die geen vasculatuur hebben en niet onderhevig zijn aan HAR en AHXR afstoting . Eilandjes van varkens werden getransplanteerd in diabetische niet-menselijke primaten en aangetoond werd dat eilandjes van varkens de glucosecontrole herstellen en de overleving verlengen. Neurale cellen van varkensfoetussen zijn eenzijdig getransplanteerd in patiënten met de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington en enige klinische verbetering is waargenomen. Deze klinische cellulaire xenotransplantatiestudies hebben aangetoond dat xenogene celtherapie een veelbelovende benadering is van een verscheidenheid van menselijke ziekten en aandoeningen die worden gekenmerkt door cellulaire disfunctie of celdood om de disfunctie van de organen van de mens te herstellen. Dat komt omdat de brondieren, zoals varkens, vergelijkbare fysische of fysiologische kenmerken hebben als de mens en er dus sprake is van een soortoverschrijdende fysiologische activiteit en metabolische regulatie van xenogene getransplanteerde cellen die in gastheerweefsels voorkomen. Naarmate kankers zich in weefsels ontwikkelen, kunnen zij door de opkomst en verspreiding van kankercellen onomkeerbare en terminale weefsel- en orgaanfalen veroorzaken en wanneer kanker een vitaal orgaan aantast, zoals hersenen, longen, lever en nieren, wordt de orgaanfunctie aangetast en gaat deze over in falen, met de dood tot gevolg. Zo kunnen tumoren in de lever symptomen van voortschrijdende cirrose veroorzaken, de leverfunctie aantasten en in ernstiger vorm leiden tot leverfalen, met de dood tot gevolg, zodat levertransplantatie de beste behandelingsoptie is voor patiënten met een tumor in een vroeg stadium. Vandaar dat transplantatie van xenogene varkenshepatocyten in leverkankerpatiënten een gedeeltelijke leverfunctie zou kunnen herstellen.

Zoals eerder vermeld, ontwikkelen kankers zich omdat weefsels gewond zijn en wonden ontwikkelen waar de celproliferatie wordt bevorderd door meerdere groeifactoren en cytokinen om weefsel te helpen regenereren, zoals dat kankercellen de wondgenezingsreacties kapen voor hun eigen voordelen. Genetisch en epigenetisch veranderde kankercellen met proliferatief potentieel op de verwondingsplaatsen, bijgestaan door ontstekingscellen en groei-/overlevingsfactoren overheersen de weefsels om te groeien als een chronische wond niet geneest of een oververhittingswond . Bovendien veroorzaken chirurgie, chemotherapeutische middelen en bestralingstherapie allemaal collaterale schade aan normale weefsels, waardoor meer ontstekingen en wonden ontstaan die de progressie en verspreiding van kanker kunnen bevorderen. Daarom zouden therapeutische benaderingen die zich richten op wondgenezing en ontsteking een ander werkingsmechanisme kunnen bieden om de groei van kanker, metastase en de reactie op therapie te beheersen. Xenogene celtherapie kan dergelijke acties bieden om wondgenezing te bevorderen en kankerbevorderende chronische ontsteking te verminderen zodra ze worden getransplanteerd naar tumorplaatsen, zoals varkenshuid xenograften doen op wonden.

Immunotherapie op kanker is gebaseerd op het concept dat de activering van het gastheer immuunsysteem, hetzij door immuun checkpoint inhibitor anti of genetisch gemanipuleerde T-cellen tumoren die ontsnappen aan het immuunsysteem zou kunnen uitroeien. Zowel aangeboren als adaptieve immuniteit zijn betrokken bij de immunosurveillance van kanker, waarbij bepaalde aangeboren en adaptieve immuun celtypes zoals T, B, en natural killer T (NKT) lymfocyten, NK cellen, dendritische cellen (DCs), effectormoleculen, en regulerende pathways collectief functies vervullen om tumorvorming te onderdrukken. Het kanker immuunsysteem proces is betrokken bij de therapeutische effecten van immunotherapieën tegen kanker met immuun checkpoint remmers zoals CTLA-4, PD-L1, en PD-1 blokkade, die zich richten op tumor escape mechanismen om de gastheer immunosuppressieve toestand om te keren. Het is van groot belang om therapeutische strategieën te ontwerpen die de kracht van immuniteit aanwenden om getransformeerde tumorcellen te elimineren door anti-tumor immuunreacties te stimuleren. Recente vooruitgang in genomische sequentiebepaling en bio-informatica hebben de anti-tumor immuunreacties tegen kanker afgebakend met het begrijpen van de aard van kanker neoantigenen die uitsluitend tot expressie komen in en op tumorcellen, gegenereerd als gevolg van progressieve mutatieprocessen die de evolutie van kanker aandrijven en deze kanker neoantigenen genereren peptide epitopen gepresenteerd door DC cellen om T cel compartiment te induceren dat hun displays herkent op major histocompatibility complexen op het oppervlak van de kwaadaardige cellen en getransformeerde kankercellen afstoot. Vergelijking van de moleculaire en cellulaire mechanismen van de immuunreacties die door de gastheer worden uitgeoefend om getransformeerde kankercellen of getransplanteerde xenogene cellen af te stoten, levert veel overeenkomsten op. Beide cellen worden door het gastlichaam als niet-zelfcellen beschouwd die door het lichaam met aangeboren en adaptieve immuniteit moeten worden afgestoten. Zonder vasculatuur induceren anti-xeno antilichamen in humane sera geen antilichaamrespons en leiden niet tot hyperacute afstoting, maar in plaats daarvan spelen T-cellen, NK-cellen en macrofagen een belangrijke rol bij het afstoten van getransplanteerde xenogene cellen. Deze cellulaire immuunreacties op xenoantigenen spelen een belangrijkere rol bij cellulaire xenotransplantatie als bij allotransplantatie, in vergelijking met xenotransplantatie van vaste organen. Bij xenogene T-celresponsen is er sprake van stimulatie van de ontvangende T-cel door xenoantigeenpeptidepresentatie (op klasse II-moleculen van de ontvanger) door ontvangende antigeenpresenterende cellen en zijn de sterkte en specificiteit vergelijkbaar met die van een allogene respons met het T-celreceptorrepertoire, accessoire molecuulinteracties en cytokineproductie . Xenogene T-celgemedieerde afstoting zou gepaard gaan met cytotoxische T-celdoding, helper T-cel met IL-2 stimulatie of CD4 T-celstimulatie om NK-gemedieerde directe celdoding te activeren. En de T cel costimulatie blokkade immunosuppressie regime werd gebruikt voor de xenotransplantatie van varkens eilandjes in niet-menselijke primaten met behulp van anti-IL-2 receptor, en anti-CD154 antilichamen . Naast cellulaire afstoting zijn getransplanteerde xenogene cellen ook het doelwit van humorale immuunreacties van de gastheer, zoals onmiddellijke bloed-gemedieerde ontstekingsreactie op getransplanteerde varkens-eiwitten met de activering van bloedplaatjes, het stollings- en het complementsysteem en leukocyteninfiltratie, resulterend in verlies van eilandjes .

Daarom is het mogelijk dat de transplantatie van xenogene weefselspecifieke cellen in de specifieke weefsels die door tumoren zijn aangetast, cellulaire en humorale immuunafstoting zal induceren om xenogene cellen af te stoten, die tegelijkertijd anti-tumor immuunreacties doen herleven om tumoren af te stoten.

Hoewel recente immuuncheckpointremmers (anti-CTLA4 en anti-PD/PD-L1 antilichamen) een belangrijke doorbraak betekenen bij de behandeling van terugkerende of uitgezaaide kankers, is het responspercentage beperkt en ontwikkelen sommige responsieve patiënten nog steeds resistentie en progressie. Vergeleken met immuuncheckpointremmers, zou onze veronderstelde xenogene celtherapiestrategie natuurlijke afwijzende immuunreacties opwekken die alle aspecten van aangeboren en adaptieve immuniteit omvatten, wat ook collateraal meerdere anti-tumor immuunreacties kan doen herleven en een hoger responspercentage en meer duurzame kankercontrole kan bereiken. In tegenstelling hiermee richten immuuncheckpointremmers zich kunstmatig op één specifieke immuunremmende route en blokkeren deze, wat ertoe kan leiden dat de behandeling niet aanslaat bij patiënten met tumoren zonder expressie van checkpointmoleculen zoals PD-L1, en faalt bij patiënten die resistentie ontwikkelen. Bovendien worden normale en functionele xenogene cellen getransplanteerd naar kankerorganen, wat de fysiologische functies van patiënten kan verbeteren, maar voor immuuncheckpointblokkade, aangezien de immuunremmende route kunstmatig en specifiek wordt geblokkeerd door antilichamen, zou de ontregelde immuniteit een grote verscheidenheid aan immunotherapiegerelateerde bijwerkingen bij patiënten kunnen veroorzaken, variërend van mild tot ernstig levensbedreigend .

Vóór de klinische toepassing kunnen preklinische dierstudies worden gebruikt om de werkzaamheid en veiligheid van xenogene cellulaire therapie bij kanker te evalueren om de dosis, de toedieningsweg en mogelijke werkingsmechanismen voor te stellen en mogelijke bijwerkingen te voorspellen. Het modelleren van kanker bij muizen heeft zich zodanig ontwikkeld dat onderzoekers het complexe proces van de ontwikkeling en progressie van kanker kunnen bestuderen en nieuwe therapeutica kunnen testen met benaderingen zoals het enten van muizen met tumorcellijnen of explantaten, het gebruik van chemische en virale carcinogenen om tumoren te induceren, en het produceren van genetisch gemanipuleerde muizen die tumoren ontwikkelen . Deze muriene kankermodellen kunnen worden gebruikt in de preklinische studies voor de evaluatie van de effecten van xenogene cellulaire transplantatie om de werkzaamheid en de pathobiologische veranderingen in tumoren te bepalen om de lotgevallen en acties van getransplanteerde xenogene cellen op tumoren te onderzoeken.