Clinical Presentation and Diagnosis

X-linked severe combined immunodeficiency (SCIDX-1) is de meest voorkomende vorm van SCID goed voor ongeveer 45% van de gerapporteerde gevallen (McWilliams et al., 2015). Met de recente herziening van de schattingen van de incidentie van SCID op basis van bevindingen uit de screening van pasgeborenen (Kwan et al., 2014), kan het voorkomen van SCIDX-1 worden verwacht in ∼1:60 000 mannelijke geboorten.

Typisch presenteren SCIDX-1-patiënten zich in de eerste maanden van het leven met het hierboven beschreven fenotype van gevoeligheid voor ernstige infecties en falen om te gedijen. Laboratoriumonderzoek toont gewoonlijk een ernstige lymfopenie van T-cellen en NK-cellen (natural killer cellen) met behoud van B-cellen, hoewel de productie van immunoglobulinen sterk verminderd of zelfs afwezig is. Rijpe T-cellen ontbreken niet alleen in het perifere bloed, maar zijn ook vrijwel afwezig in perifere lymfoïde weefsels. In de thymus ontbreekt corticomedullaire differentiatie, lymfoïde voorlopers zijn schaars, en Hassall’s corpuskels zijn niet aanwezig. Deze bevindingen wijzen op een vroege blokkering van de T-celdifferentiatie.

Terwijl SCIDX-1 gemakkelijk herkenbaar is door de aanwezigheid van typische klinische kenmerken, zijn er ook verscheidene gevallen beschreven met een atypische klinische en/of laboratoriumpresentatie, die ofwel mildere kenmerken vertonen en/of een vertraagd klinisch begin hebben met een progressief verlies van T-celaantal en -functie (Brooks et al., 1990; de Saint-Basile et al., 1992; Schmalstieg et al., 1995; Thrasher et al., 2005; Hsu et al., 2015), en/of de aanwezigheid van ongebruikelijke aantallen T- en/of NK-cellen (Mella et al., 2000; Ginn et al., 2004; Estevez et al., 2014). Daarnaast zijn er ook klinische presentaties van SCIDX-1 beschreven die het syndroom van Omenn nabootsen (Shibata et al., 2007; Wada et al., 2008; Gruber et al., 2009). Tenslotte kan maternale T cel enting resulteren in hoge T cel aantallen, wat de diagnose van SCIDX-1 kan verwarren en vertragen.

Zoals de naam al aangeeft, is deze vorm van SCID een erfelijke X-gebonden aandoening. Het gen dat aan de basis ligt van SCIDX-1 werd aanvankelijk in kaart gebracht op de lange arm van het X-chromosoom (Xq13) in het midden van de jaren 1980 (de Saint Basile et al., 1987; Puck et al., 1993a). Na de klonering en lokalisatie van het gen dat codeert voor de gemeenschappelijke gamma keten van cytokine receptoren (IL2RG (interleukine-2 receptor gamma)) op dezelfde locus, werd erkend dat SCIDX-1 patiënten mutaties droegen die de expressie van het IL2RG genproduct beïnvloedden, de gemeenschappelijke gamma keten (γc, ook bekend als CD132), een kritische component van de cytokine receptoren voor interleukine (IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, en IL-21 (Kovanen en Leonard, 2004). IL2RG werd daarom geïdentificeerd als het gen dat, wanneer gemuteerd, SCIDX-1 veroorzaakt (Takeshita et al., 1992; Noguchi et al., 1993; Puck et al., 1993b). Het IL2RG-gen beslaat 4,5 kb genomisch DNA en is georganiseerd in acht exonen die coderen voor een cDNA (complementair desoxyribonucleïnezuur) van 1124 nucleotiden. Het γc-eiwit is lid van de cytokinereceptorfamilie en komt tot expressie op het oppervlak van lymfoïde, myeloïde cellen en hematopoiëtische progenitorcellen (Leonard, 1994; Orlic et al., 1995). Het extracellulaire gedeelte van het molecuul wordt gecodeerd door exonen 1-5 en draagt de in de genfamilie geconserveerde cysteïnen en het herhaalde tryptofaan, serine (WSXWS) motief. Het grootste deel van exon 6 codeert voor het transmembraan gedeelte, en exonen 7-8 coderen voor het intracellulaire domein dat associeert met Janus kinase familie lid 3 (JAK3) (Russell et al., 1994; Miyazaki et al., 1994). Mutaties geïsoleerd van getroffen patiënten worden gevonden in de gehele IL2RG sequentie, met een bijzondere concentratie in exonen 3-5. Missense mutaties zijn de meest voorkomende pathogene veranderingen gevonden in getroffen patiënten, gevolgd door nonsense varianten en inserties/deleties (Puck et al., 1996). Mutaties die de expressie en functie van γc ondermijnen, resulteren waarschijnlijk in het typische SCID fenotype bij getroffen patiënten. Anderzijds zijn atypische klinische presentaties van SCIDX-1 beschreven bij patiënten met splice-site of missense mutaties van IL2RG die resulteren in de expressie van lagere hoeveelheden γc-eiwit met geconserveerde bindingsaffiniteit voor IL-2, of γc-genmutaties die de interactie met JAK3 verminderden en daardoor de T-celactivering belemmerden (DiSanto et al., 1994; Russell et al., 1994; Schmalstieg et al., 1995). Tenslotte kunnen sommige missense mutaties van IL2RG resulteren in de expressie van normale hoeveelheden γc eiwit met verminderde IL-2 (of IL-7) binding (Sharfe et al., 1997; Kumaki et al., 1999).

De pathofysiologie van de ziekte wordt bepaald door de kritieke rol van γc in verschillende belangrijke cytokine signaalwegen (Figuur 1). Samen met de IL-2Rα en IL-2Rβ subeenheden vormt γc de cellulaire receptor voor IL-2 en is het essentieel voor de signaaltransductie via activering van JAK3 (Leonard et al., 1994). Bovendien is γc ook lid van de receptoren van en medieert signaaltransductie voor IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, en IL-21 (Kovanen en Leonard, 2004). Het fenotype van SCIDX-1 is derhalve het resultaat van samengestelde defecten in alle zes van deze cytokine/receptorsystemen. Het ontbreken van IL-7 signalering wordt gezien als de voornaamste reden voor het defect in T celdifferentiatie. Studies bij muizen hebben aangetoond dat IL-7 signalering cruciaal is voor de ontwikkeling van lymfocyten (Peschon et al., 1994; von Freeden-Jeffry et al., 1995; Puel et al., 1998) en de afwezigheid van deze functie in SCIDX-1 patiënten zou resulteren in een gebrekkige proliferatie en overleving van vroege T cel progenitors in de thymus, wat leidt tot T cel lymfopenie. De gebrekkige B-celfunctie in SCIDX-1 kan worden toegeschreven aan de abnormale signalering via de IL-4 en IL-21 receptoren die een primaire rol spelen bij de regulering van B-lymfocytendifferentiatie en immunoglobulineproductie (Nelms et al., 1999; Ozaki et al., 2002; Recher et al., 2011). Anderzijds is een defecte IL-15 signalering waarschijnlijk de oorzaak van het NK celtekort dat in SCIDX-1 wordt waargenomen, gezien de rol van IL-15 (in combinatie met stamcelfactor) in de inductie van CD56+ NK celgeneratie uit CD34+ hematopoietische progenitors (Mrozek et al., 1996).

Figuur 1. Schematische weergave van de biochemische routes die betrokken zijn bij doorgesneden gecombineerde immunodeficiëntie (SCID) T-B+. De rol van γc en Janus kinase family member 3 (JAK3) in de signaaltransductie van de interleukine (IL)-2, IL4, IL-7, IL-9, IL-15, en IL-21 receptoren is aangegeven. De rol van de IL-7Rα-keten in de signaaltransductie van IL-7 via de IL-7-receptor is eveneens aangegeven. De toevoeging van een “P”-residu op signaaltransducer en activator van transcriptie (STAT)-moleculen duidt op hun fosforylering na binding van interleukine en activering van de receptor.

Een klinische voorgeschiedenis van infectie en lymfopenie bij een mannelijke zuigeling moet de verdenking van SCIDX-1 doen rijzen. Afwezigheid van thymische schaduw en een positieve familieanamnese voor SCID kunnen aanvullende en voor de hand liggende diagnostische aanwijzingen geven (McWilliams et al., 2015). Flowcytometrie-analyse van γc-celoppervlak-expressie is een eenvoudige en snelle procedure die de diagnose van SCIDX-1 kan aangeven. Flowcytometriedetectie van het γc-molecuul op het oppervlak van lymfocyten kan echter een uitdaging zijn vanwege de lymfopenie of de mogelijk verwarrende aanwezigheid van maternale T-cellen. Bovendien zijn sommige genetische mutaties die geen invloed hebben op het γc-epitoop dat door het flowcytometrie-antilichaam wordt herkend, verenigbaar met normale γc-expressie (Puck et al., 1997b). Ten slotte is in zeldzame gevallen aangetoond dat de aanwezigheid van reversiegebeurtenissen resulteert in normale γc-sequentie en -expressie in perifere bloedlymfocyten (Stephan et al., 1996; Kawai et al., 2012). De definitieve diagnose, zowel bij klassieke als, vooral, atypische klinische presentaties van SCIDX-1 is daarom gebaseerd op genetische analyse van de IL2RG locus en identificatie van pathologische genmutaties. Net als voor andere genetische ziekten opent de bepaling van het specifieke moleculaire defect bij SCIDX-1 patiënten de weg naar de opsporing van dragerschap voor vrouwelijke familieleden en prenatale diagnosemogelijkheden voor mannelijke foetussen die risico lopen (Puck et al., 1997a).

De vergelijkbare klinische en laboratoriumpresentatie van andere vormen van SCID, plaatst SCIDX-1 in de differentiële diagnose met JAK3 en IL-7Rα deficiëntie, hoewel de laatste zich over het algemeen presenteert met aantoonbare NK cellen in perifeer bloed (zie hieronder). T-cellymfopenie met aanwezigheid van circulerende B-lymfocyten is ook een kenmerk van het volledige DiGeorge-syndroom, dat echter moet worden vermoed op basis van de karakteristieke geassocieerde klinische en laboratoriumkenmerken, waaronder de aanwezigheid van NK-cellen. Tenslotte, omdat ongeveer 2-5% SCIDX-1 patiënten zich presenteren met een laag aantal B-cellen (Buckley et al., 1997), moet ook autosomaal-recessieve SCID ten gevolge van deficiëntie van het recombinase-activeringsgen (RAG)-1 of RAG-2 of Artemis-gendefecten worden overwogen.

In onbehandelde toestand is de prognose van SCIDX-1 slecht en de meeste jongens met een typische klinische presentatie bezwijken de eerste 1-2 jaar aan infectiecomplicaties ondanks agressieve behandeling van bacteriële, virale en schimmelinfecties en andere verplichte maatregelen, waaronder bestraling van bloedproducten om graft-versus-host-ziekten (GvHD) te voorkomen en het onthouden van levende vaccins, zoals BCG. Immunoglobulinevervangingstherapieën en andere profylaxe-maatregelen zijn geen realistische langetermijnbenaderingen en maatregelen om een functionerend immuunsysteem te herstellen moeten met spoed worden uitgevoerd.