Inleiding

In dit artikel worden verschillende modelleringen op het gebied van wondgenezing, wondcontractie, initiatie van kanker, en angiogenese gepresenteerd. Wondcontractie is een biologisch afweermechanisme dat na wondgenezing optreedt. Het mechanisme is erop gericht te voorkomen dat gevaarlijke chemische stoffen en ziekteverwekkers (bacteriën) het lichaam van het individu kunnen verlaten via een gewonde opening. Dit proces is gebaseerd op een verkleining van het wondoppervlak. Bij cutane wonden en in een omgeving zonder adequate gezondheidszorg is dit mechanisme zeer wenselijk en verhoogt het op korte termijn de overlevingskans van het individu. Over een langere periode neemt de levenskwaliteit van het individu echter af, aangezien de mechanische eigenschappen van de huid veranderen als gevolg van restspanningen en -spanningen, waardoor de huid minder vervormbaar wordt en de patiënt mogelijk gehandicapt raakt.

Het tweede proces dat we in dit hoofdstuk beschouwen is angiogenese. Angiogenese is de regeneratie van een vasculair netwerk uit een reeds bestaand bloedvatnetwerk. Het proces van angiogenese speelt een belangrijke rol bij de genezing van schade, de ontwikkeling van organen, maar ook bij de ontwikkeling, groei en metastasering (uitzaaiing) van kanker.

Hieruit volgt dat biomedische mechanismen zoals wondgenezing, ontwikkeling van littekenweefsel, samentrekking van de huid en de ontwikkeling van kanker processen zijn die van grote invloed zijn op de overleving en kwaliteit van leven van een individu. Om deze processen te kunnen behandelen, is het belangrijk om geschikte therapieën te ontwerpen en de huidige stand van de techniek te verbeteren. Om de gangbare therapieën te verbeteren, is het van belang een grondig inzicht te verwerven in de betrokken biologische mechanismen, zodanig dat het mogelijk is deze processen te sturen. Het begrijpen van deze processen en het verbeteren van therapieën wordt steeds belangrijker vanwege de vergrijzing van de huidige samenleving. De vergrijzing van de wereldbevolking betekent een grote belasting voor de gezondheidszorg en in de toekomst zullen steeds meer robotbehandelingen en -diagnoses nodig zijn. De robotica vereist, naast het vinden van procedures om de huidige therapieën te verbeteren, een grondig begrip van de biologische mechanismen die betrokken zijn bij verschillende ziekten.

Om een gedetailleerd begrip te verkrijgen, is de ontwikkeling van hypotheses betreffende de biologische mechanismen onontbeerlijk. Om de kwaliteit van de ontwikkeling van de hypothesen te evalueren, is een verband met experimentele waarnemingen (zowel klinisch “in vivo” als op laboratoriumschaal “in vitro”) van cruciaal belang. Deze noodzaak impliceert de noodzaak van kwantificering van de opgebouwde hypothesen en inzichten. Deze kwantificering opent de weg naar het ontwerpen van mathematische modellen, waarin verschillende subprocessen worden beschreven en via kwantitatieve relaties met elkaar in verband worden gebracht. De wiskundige modellen beogen (delen van) de biomedische fenomenen te beschrijven met een link naar experimentele uitkomsten. Men moet natuurlijk beseffen dat de modelleerinspanningen niet onbeperkt zijn om de volgende redenen: beperkte intellectuele capaciteit van de modelleerder, beperkte hoeveelheid bruikbare experimentele informatie, beperkte computermiddelen, en door fouten die ontstaan ten gevolge van afronding (reële getallen kunnen in de computer slechts met een vooraf bepaald aantal bits worden uitgedrukt), truncatie (numerieke fouten), onzekerheden in de gegevens, en onnauwkeurigheden in de beschrijving van de geometrie van het domein. Men mag niet uit het oog verliezen dat een wiskundig model typisch de indruk van een modelleur van de werkelijkheid weergeeft, en dat verschillende modellen dezelfde resultaten en implicaties kunnen geven. Dit betekent dat wiskundige modellen in het algemeen een deel van hun nut verliezen bij het ontwikkelen van gedetailleerde inzichten over een biologisch of fysisch mechanisme, in die zin dat de modellen wijzen op de mogelijke plausibiliteit van verschillende theorieën voor de verklaring van experimentele waarnemingen. Hoewel aan de wiskundige modellen enige voorspellende waarde kan worden toegekend, mits de evaluatie van de modelresultaten op een gewetensvolle en zorgvuldige wijze geschiedt.

Om de verschillende biomedische processen zoals wondgenezing, wondcontractie te beschrijven, zijn veel verschillende wiskundige modellen ontwikkeld. Deze formalismen zijn gebaseerd op verschillende wiskundige principes en worden op verschillende schalen toegepast. Wat de schalen betreft, kan men modellen vinden op (sub)cellulaire schaal, waar (sub)cellulaire processen worden gesimuleerd. Wat subcellulaire processen betreft, kan men denken aan modellen die gaan over diffusie door het cytoplasma, of over transport van grote moleculen tussen het celmembraan en de celkern door middel van het “wandelend transport” door “gedragen” te worden door dyneïne en kinesine over microtubuli die de celkern met het membraan verbinden. Enkele modelleringsinspanningen werden gedaan door Crossley et al. (2012). Verder kunnen cellulaire processen zoals migratie worden beschreven op een zodanige wijze dat rekening wordt gehouden met celvervorming. Enkele papers in deze richting zijn geschreven door Borau et al. (2014), Madzvamuse en George (2013), Yang et al. (2016), en Vermolen en Gefen (2012), om er een paar te noemen. De vervorming van elke cel in detail beschrijven geeft een zeer nauwkeurig model; dit soort modellen toepassen op klinische gevallen zou echter te hoge eisen stellen aan de rekenkracht. Daarom kan men dezelfde eigenschappen, ook wat de celgeometrie betreft, op alle cellen toepassen en elke cel modelleren als een geprojecteerde cirkel in 2D of als een bol in 3D. Dit maakt de behandeling van cellen in kolonies mogelijk, waarbij ook de samenwerking van cellen, die belangrijk is in veel van de bovengenoemde biomedische processen, in de modellen kan worden opgenomen. Deze klasse van modellen op kolonieschaal wordt nog steeds beperkt door de grootte van het rekendomein, omdat een driedimensionaal domein van aanzienlijke omvang het gebruik van grote aantallen cellen vereist, wat op zijn beurt een enorme belasting vormt voor de rekeninfrastructuur. Woods et al. (2014) implementeerden een CPU-gebaseerde rekenomgeving voor celkoloniemodellen. Dit is waarschijnlijk de manier om het te doen. Papers over celkolonie schaalmodellen zijn geschreven door onder meer Byrne en Drasdo (2009), Drasdo en Höhme (2005), en Rey en Garcia-Aznar (2013). De positie van cellen wordt beschreven via een stelsel van gekoppelde (stochastische) differentiaalvergelijkingen. Alternatieve modellen op deze schaal zijn ontwikkeld op basis van cellulaire automaten (in het bijzonder cellulaire-Potts) modellen door Van Oers et al. (2014), Merks en Koolwijk (2009a), en Granier en Glazier (1992). In de laatstgenoemde modellen worden celposities beschreven door middel van een rooster, waarbij elk punt wordt toegewezen aan meerdere discrete toestanden, zoals “bezet” of “niet bezet”. De migratie van cellen verloopt via Markoviaanse processen van de roosterpunten door communicatie van buur tot buur en natuurkundige wetten voor de evaluatie van de overgangskans. Dit principe van Markoviaanse ketens zou waarschijnlijk ook kunnen worden gebruikt om celdeling of celdood in cellulaire Potts modellen te behandelen, maar voor zover bekend is dit nog nooit gedaan. Om grotere ruimtelijke schalen te kunnen behandelen, worden in de modellen de cellen niet langer als afzonderlijke entiteiten behandeld, maar worden dichtheden van cellen behandeld in termen van aantallen per oppervlakte-eenheid of volume-eenheid. Deze modellen bestaan uit stelsels van partiële differentiaalvergelijkingen. Deze grote schaal wordt gewoonlijk de continuümschaal genoemd. Modellen voor wondgenezing en wondcontractuur, evenals de vorming van hypertrofische littekens, werden beschreven door Valero et al. (2014), Javierre et al. (2009), en Koppenol et al. (2016a,b,c) om er een paar te noemen.

Het huidige artikel beschouwt een brug tussen continuümschaalmodellen en celkoloniemodellen waarbij cellen worden behandeld als individuele entiteiten, terwijl chemische en mechanische grootheden worden behandeld door continuümschaal partiële differentiaalvergelijkingen. De grootheden, die worden gedefinieerd door stelsels van partiële differentiaalvergelijkingen met begin- en randvoorwaarden, kunnen in eenvoudige gevallen soms worden berekend via Groene Functies en superposities. In meer complexe gevallen, met betrekking tot geometrie of niet-lineariteit van de vergelijkingen, wordt de oplossing gewoonlijk benaderd door het gebruik van eindige-elementen methoden. In dit artikel belichten wij de toepassing van eindige-elementenmethoden waarbij ook rekening wordt gehouden met de beweging van het eindige-elementenraster. In het gedeelte “Uitgangspunten voor de modellen” zullen de basisprincipes achter de modellen voor de verschillende toepassingen worden gepresenteerd. In het gedeelte “Numerieke methoden” wordt verder ingegaan op de numerieke methoden die bij deze klasse van studies worden gebruikt. In het gedeelte “Simulatieresultaten” worden enkele resultaten getoond, en in het gedeelte “Classificatie van modellen en verder lezen” tenslotte worden enkele conclusies getrokken.