Wilkins werd geboren in de parochie van St Giles, Norwich, als zoon van William Wilkins (1751-1815), een succesvol bouwondernemer die ook een keten theaters beheerde. Zijn jongere broer George Wilkins werd aartsdiaken van Nottingham.

Hij werd opgeleid aan de Norwich School en won vervolgens een beurs voor het Gonville and Caius College, Cambridge. Hij studeerde af als 6e wrangler in 1800. Met de toekenning van het Worts Travelling Bachelorship in 1801, ter waarde van £100 voor drie jaar, kon hij tussen 1801 en 1804 de klassieke oudheden Griekenland, Klein-Azië, en Magna Græcia in Italië bezoeken. Op zijn tocht werd hij vergezeld door de Italiaanse landschapschilder Agostino Aglio, die Wilkins tijdens de expeditie als tekenaar had aangetrokken. Aglio leverde de tekeningen voor de aquatint platen van monumenten die Wilkins’ boeken van de expeditie illustreerden, zoals The Antiquities of Magna Graecia (1807).

Wilkins was vanaf 1817 lid van de Society of Dilettanti. Hij publiceerde onderzoeken naar zowel de klassieke als de gotische architectuur en werd een van de leidende figuren in de Engelse Greek Revival van het begin van de 19e eeuw.

Zijn architectonische carrière begon in 1804 met zijn Grieks-revival ontwerpen voor het pas opgerichte Downing College, Cambridge. De opdracht kwam er nadat eerdere plannen in Palladiaanse stijl van James Wyatt waren afgewezen omdat ze niet klassiek genoeg waren. Wilkins richtte de gebouwen van het college in rond één grote binnenplaats. De bouw begon in 1807, vorderde langzaam en kwam in 1821 tot stilstand toen het plan van Wilkins nog onvoltooid was.

In 1806 ontwierp Wilkins voor de East India Company een college in de buurt van Hertford. Het werd Haileybury College na de ontbinding van de compagnie. Hij bouwde Osberton House, nabij Worksop, of breidde het uit. Deze werken werden in 1808 gevolgd door de Dorische ingang van de Lower Assembly Rooms in Bath, en een villa in North Berwick voor Sir H.D. Hamilton. In Grange Park, Northington, Hampshire, bouwde Wilkins in 1809 een bestaand zeventiende-eeuws huis om en gaf het de vorm van een Griekse tempel, met een groot Dorisch portiek aan één kant.

In 1815 erfde Wilkins de keten van zes theaters van zijn vader. Hij bleef ze de rest van zijn leven beheren en verbouwde of renoveerde verschillende theaters, waarbij hij soms ook decors ontwierp.

In 1822-26 werkte hij samen met John Peter Gandy aan het clubhuis voor de nieuwe United University Club, in Pall Mall. In 1824 werd hij geassocieerd lid van de Royal Society en in 1826 kreeg hij het volledige lidmaatschap.

Wilkins was invloedrijk bij de ontwikkeling van Trafalgar Square in Londen, dat was opengesteld als onderdeel van een plan van John Nash. Hij ijverde voor de vestiging van de nieuwe National Gallery aan de noordkant van het plein, aanvankelijk met het voorstel om het bestaande gebouw, William Kent’s Great Mews, voor dit doel te verbouwen. De regering aanvaardde het idee, maar koos voor een geheel nieuw gebouw, en een neoklassiek ontwerp van Wilkins werd aanvaard boven alternatieve plannen van Nash en CR Cockerell. Wilkins stelde ook plannen op voor de inrichting van het plein zelf. Deze plannen werden niet uitgevoerd, hoewel het plan dat uiteindelijk door Charles Barry na Wilkins’ dood werd uitgevoerd, veel van zijn ideeën overnam. De National Gallery (1832-38), waarin oorspronkelijk ook de Royal Academy was ondergebracht, kreeg vanaf het begin veel negatieve kritiek; meer recentelijk concludeerde John Summerson dat hoewel Wilkins’ voorgevel veel deugden heeft, “kritisch beschouwd als een gevel die een groot plein domineert, de zwakte ervan duidelijk is”.

Wilkins realiseerde nog twee andere belangrijke Londense gebouwen in een strenge klassieke stijl: University College, Gower Street, en St George’s Hospital, beide ontworpen in 1827-28. Tot zijn andere werken in Griekse stijl behoren het Theatre Royal Bury St Edmunds 1819, St. Paul’s Church, George Street, Nottingham 1822 en het Yorkshire Museum (1830). Hij was verantwoordelijk voor twee zuilen ter herdenking van Admiraal Nelson, een in Dublin en het Britannia Monument in Great Yarmouth. Beide dateren van vóór William Railtons ontwerp voor Trafalgar Square.

Hij maakte ook gebouwen in de gotische stijl, zoals Dalmeny House voor Lord Rosebery in 1814-17 en Tregothnan voor Lord Falmouth in 1816. Hij paste de stijl toe op verschillende Cambridge colleges: in 1823 won hij de prijsvraag voor het ontwerp van een reeks nieuwe gebouwen voor King’s College, Cambridge, bestaande uit de hal, de provoostloge, de bibliotheek en een stenen scherm richting Trumpington Street, en in hetzelfde jaar begon hij met de werkzaamheden aan de King’s court van Trinity College, en nieuwe gebouwen, waaronder de kapel, van Corpus Christi College.

In 1827 werd Wilkins benoemd tot architect van de Oost-Indische Compagnie, en het jaar daarop voerde hij verbouwingen uit aan haar gebouw in Leadenhall Street. Hij deed mee aan de prijsvraag voor het ontwerp van de Duke of York’s Column, en in 1836 aan die voor de herbouw van de Houses of Parliament. Nadat hij deze laatste niet had gewonnen, viel hij de plannen van zijn rivalen en de beslissing van de commissie aan in een pamflet, getiteld “Phil-archimedes”.

Hij werd na de dood van John Soane in 1837 benoemd tot professor in de architectuur aan de Royal Academy, maar gaf geen lezingen meer voordat hij zelf op 31 augustus 1839 in zijn huis in Cambridge overleed. Hij werd begraven in de crypte onder de kapel van het Corpus Christi College.