Waarom gebruiken wetenschappers muizen voor medisch onderzoek?
Door Amanda Maxwell
“De muis is het enige zoogdier dat zo’n rijke bron van genetische diversiteit biedt, gekoppeld aan het potentieel voor uitgebreide genoommanipulatie, en is daarom een krachtige toepassing voor het modelleren van menselijke ziekten.”-Justice et al. (2011)
Dierenonderzoek is een emotioneel onderwerp, dat aan beide kanten tot gepassioneerde debatten leidt. Hoewel sommigen het ongemakkelijk vinden om over na te denken, is het belangrijk om te begrijpen waarom dieren zoals muizen worden gebruikt voor medische wetenschap.
Muizen vervullen een speciale en belangrijke rol in medisch onderzoek. Net als mensen zijn muizen zoogdieren, en hun lichaam ondergaat veel vergelijkbare processen, zoals veroudering, en heeft vergelijkbare immuunreacties op infecties en ziekten. Ook hun hormoonstelsel (endocrien stelsel) lijkt veel op het onze. Ze zijn ook een van de eerste soorten – samen met de mens – waarvan het volledige genoom is gesequenced. Hieruit hebben we geleerd dat ze ongeveer 80% van hun genen met ons delen.
Vorige maand publiceerde Centre for Innovation-wetenschapper Dr. Donald Branch samen met Dr. Anton Neschadim van de Universiteit van Toronto een nieuw model “Muismodellen voor immuungemedieerde bloedplaatjesvernietiging of immuuntrombocytopenie” in Current Protocols.
Vele belangrijke doorbraken in de medische wetenschap zijn het resultaat van studies die bij muizen zijn uitgevoerd. Deze omvatten de behandeling van acute promyelocytische leukemie – een vorm van bloedkanker die jonge volwassenen treft en nu een van de meest behandelbare vormen van de ziekte is – alsmede protocollen voor genoverdracht voor taaislijmziekte, die momenteel worden getest.
Nobel-winnende wetenschappelijke prestaties zoals de ontdekking van vitamine K, de ontwikkeling van het poliovaccin, de uitvinding van de monoklonale antilichaamtechnologie die nu wordt gebruikt voor de behandeling van kanker, en de ontrafeling van hoe neuronen met elkaar praten in de hersenen, zouden allemaal niet hebben plaatsgevonden zonder muizen.
Missing in action: Sommige van wat de medische wetenschap zou missen zonder onderzoek in muizen
- De ontwikkeling van eiwitconjugaatvaccins en het testen in muizen hielpen de meningitis Hib (Haemophilus influenzae type b)-vaccinatie voor jonge kinderen te verbeteren.
- Zonder het testen in muizen om zijn rol in het blokkeren van hormoonwerking aan te tonen, zou het geneesmiddel tamoxifen niet beschikbaar zijn voor vrouwen als een behandeling voor en preventie tegen borstkanker.
- Recent onderzoek in muizen met een gehumaniseerd immuunsysteem heeft potentiële nieuwe doelen voor een nieuw tuberculosevaccin aan het licht gebracht.
Waarom worden er nog steeds dieren gebruikt voor klinisch onderzoek?
Hoewel de vooruitgang in laboratoriumtechnologie alternatieven biedt zoals cel- en organoïdkweek (3D mini-clusters van cellen die zich gedragen als kleine organen) voor klinisch onderzoek, verkrijgen wetenschappers nog steeds veel waardevolle informatie door te werken met proefdieren zoals muizen.
Wat er in een levend lichaam gebeurt, kan bijvoorbeeld niet worden onderzocht met behulp van een schaaltje met cellen. Bij ziekten is vaak meer dan één orgaan betrokken en om nieuwe geneesmiddelen te testen, moeten we naar een heel lichaam kijken om te zien hoe het op de therapie reageert.
Onderzoekers gebruiken veel andere systemen voor klinisch onderzoek – zoals celkweek, explantaten, sferoïden, in silico modellering en orgaankweek – maar een muis biedt wat deze alternatieven niet kunnen: een heel, levend organisme waarin de ziekte, de reactie op behandeling, de ontwikkeling van kanker en andere fundamentele onderzoeksvragen kunnen worden onderzocht.
Waarom muizen? Fysiologie
De fysiologie en de grootte van muizen – ze zijn klein genoeg om te hanteren en gemakkelijk te huisvesten – zijn de belangrijkste redenen voor hun populariteit in het lab. In 2013 gebruikten laboratoria in Canada iets meer dan 1,2 miljoen muizen voor onderzoek volgens de Canadian Council for Animal Care, de nationale instantie die toezicht houdt op de strenge regelgeving rond gezondheid en welzijn voor alle laboratoriumsoorten.
(CAC Animal Data Report 2013)
Fysiologisch gezien lijken muizen erg op mensen, zij het ongeveer 3.000 keer kleiner (Partridge, 2013), maar met vergelijkbare fundamentele lichaamsfuncties zoals de productie van bloedcellen (hematopoëse), spijsvertering, ademhaling en het cardiovasculaire systeem. Hoewel er verschillen zijn, reageren muizen vergelijkbaar met mensen wanneer ze ziek zijn of een behandeling ondergaan.
Voor bijvoorbeeld, door werk in muizen, hebben onderzoekers onlangs vooruitgang geboekt bij de behandeling van de bloedziekte immuungemedieerde trombocytopenie, een auto-immuunziekte waarbij het lichaam antilichamen maakt die zich richten op bloedplaatjes voor vernietiging voordat ze kunnen worden gebruikt voor bloedstolling (Neschadim en Branch, 2015; Yu et al. 2015). In een andere studie toonden tests bij muizen met een ander type stollingsstoornis aan hoe eiwitten in een plasmatransfusie de stollingsfunctie herstellen en bloedingen stoppen (Eltringham-Smith et al., 2015).
“Muismodellen van verschillende menselijke ziekten, waaronder immuun trombocytopenie, zijn relatief gemakkelijk te ontwikkelen geweest, omdat de fysiologie en het metabolisme van muizen lijken op die van mensen. Deze modellen zijn zeer waardevol geweest voor mij en mijn team voor het onderzoeken van ITP. Zonder deze modellen zouden we niet zo ver gevorderd zijn met ons onderzoek, op zoek naar geneesmiddelen die de levenskwaliteit van veel patiënten zouden kunnen helpen verbeteren. We hebben net gedetailleerde methodes gepubliceerd over hoe we muismodellen voor ITP kunnen opzetten en gebruiken. Eén model, ons dosis-escalatie muismodel, lijkt meer op menselijke ITP dan de meeste andere modellen die momenteel door onderzoekers worden gebruikt.”
– Dr. Donald R. Branch, PhD, wetenschapper, Centre for Innovation, Canadian Blood Services
Waarom muizen? Fokken en soortendiversiteit
Muizen planten zich ook gemakkelijk voort, met korte zwangerschappen en grote worpen die belangrijk zijn om onderzoekers te helpen hun eigen aangepaste muizen te maken. De meeste laboratoria in Canada kopen echter niet-gespecialiseerde muizen van commerciële fokkers, die speciaal gefokte dieren krijgen met een volledige fokgeschiedenis. Voor onderzoekers is dit zeer belangrijk: werken met dieren die zeer weinig verschillen tussen individuen vertonen, verhoogt de waarde van de experimentele resultaten, aangezien alle dieren hetzelfde reageren. Voor nog meer consistentie zijn we sinds 1997 ook in staat muizen te klonen.
Aan de andere kant zijn muizen ook zeer divers, wat betekent dat commerciële fokkers kunnen selecteren op individuele kenmerken om inteeltstammen met unieke eigenschappen te creëren. De CBA-muis heeft bijvoorbeeld een lage incidentie van de ontwikkeling van borsttumoren (borstkanker), terwijl de BALB/c-naaktmuis immunodeficiënt is, omdat hij geen thymus heeft. Dit soort rasspecifieke eigenschappen zijn nuttig, omdat zij wetenschappers in staat stellen zich op specifieke ziekten te concentreren. Onderzoekers kiezen mdx-muizen, die het volwassen dystrofine-spiereiwit missen, als modellen voor het bestuderen van Duchenne Musculaire Dystrofie, terwijl anderen kiezen voor niet-obese diabetische (of NOD) muizen als goede modellen om nieuwe behandelingen voor auto-immuniteit te bestuderen (Wang et al. 2015).
Waarom muizen? Genomische modificatie
Naast fokstrategieën op basis van natuurlijke variaties hebben onderzoekers ook een aantal hulpmiddelen voor genetische modificatie tot hun beschikking. Aangezien muizen ongeveer 80% van hun genen delen met de mens, is het modificeren van het DNA van muizen een krachtige methode om diermodellen voor menselijke ziekten te creëren. Technieken zoals het Cre/lox-systeem en de nieuwere CRISPR-genbewerkingstool stellen onderzoekers in staat genen te verwijderen, te activeren of te repareren (Long, et al. 2016), waardoor menselijke ziekten in de muis worden nagebootst of wordt onderzocht wat er gebeurt wanneer ze een mutatie corrigeren.
Het verwijderen of inactiveren van een gen creëert wat wetenschappers een “knock-out” -muis noemen. Als alternatief kunnen zij transgene dieren creëren door de muizen menselijke genen te laten uitdrukken of menselijke cellen of zelfs weefsels te laten dragen. Met dergelijke technieken kunnen onderzoekers “gehumaniseerde” muizen creëren die fysiologisch bijna net zo reageren als wij, zodat onderzoekers kunnen bekijken hoe ziekte een menselijk lichaam verandert en hoe het reageert op behandeling. Onderzoekers verrichten belangrijk werk op het gebied van HIV-infectie en de behandeling daarvan met muizen met een gehumaniseerd immuunsysteem (Schultz et al., 2012). Ze hebben ook nieuwe therapieën getest die voorkomen dat Rhesus-negatieve moeders tijdens de zwangerschap gesensibiliseerd raken voor Rhesusfactor, met behulp van HOD-muizen die een rode bloedcelspecifiek recombinant eiwit tot expressie brengen (Bernardo et al., 2015).
Hoewel er belangrijke verschillen zijn tussen het genoom van de muis en dat van de mens, zijn die verschillen niet genoeg om de waarde van muizen voor het bestuderen van menselijke ziekten te verdisconteren. Hoewel de regulerende elementen misschien op verschillende plaatsen zijn, rondgeschud in de 75 miljoen jaar sinds de muis en de mens de evolutie scheidden, zijn hun basisfuncties bewaard gebleven.
Over de muis…
Dieronderzoekers zijn zich voortdurend bewust van de drie V’s:
- Vervangen: Is er een alternatief experiment waar geen dieren voor nodig zijn?
- Verminderen: Kunnen we de proefopzet aanpassen om minder dieren te gebruiken?
- Verfijnen: Kunnen we de impact van het experiment op de dieren minimaliseren?
Dierenonderzoek is streng gereguleerd in Canada, met strikte controles en toezicht om welzijn en ethische behandeling te garanderen. Deze voorschriften hebben betrekking op huisvesting, milieuverrijking, gebruik van geneesmiddelen en verdoving, en zelfs het fokken van genetisch gemodificeerde muizen. Onderzoekers moeten hun experimentele voorstellen eerst voorleggen aan lokale en federale commissies om een dierenverzorgingsplan op te stellen en factoren zoals de ernst, de opzet en de wetenschappelijke waarde te beoordelen alvorens met de studies te beginnen.
Penicilline, oorspronkelijk ontdekt door Alexander Fleming in 1928, verscheen pas als levensreddende medische behandeling door het werk van Howard Florey, die meer dan tien jaar later de veiligheid en werkzaamheid ervan testte op muizen. Zonder muizen (en andere dieren) in het onderzoek zou de menselijke en dierlijke geneeskunde het moeten stellen zonder penicilline, vaccins tegen polio en meningitis, therapie met monoklonale antilichamen, een geneesmiddel voor acute promyelocytische leukemie, en genoverdracht voor taaislijmziekte.
Waarom muizen? Onvervangbaar
Wetenschappers zijn altijd op zoek naar alternatieven voor het gebruik van dieren bij klinisch onderzoek, maar de rol van muizen als experimentele modellen voor menselijke ziekten is vooralsnog onvervangbaar. Zelfs met verschillen tussen de twee soorten, levert het uitvoeren van fundamenteel onderzoek in gehumaniseerde muismodellen van ziekte wetenschappers waardevolle informatie op. Het gebruik van muizen als surrogaat stelt onderzoekers in staat om eerst te zien hoe patiënten zouden kunnen reageren op een behandeling voordat ze hen het geneesmiddel geven – een vitale stap in het waarborgen van de veiligheid van de patiënt.
Canadian Blood Services – Driving world-class innovation
Door middel van onderzoek, ontwikkeling en toegepast onderzoek zorgt Canadian Blood Services voor innovatie van wereldklasse op het gebied van bloedtransfusie, cellulaire therapie en transplantatie – en brengt daarmee helderheid en inzicht in een steeds complexere toekomst van de gezondheidszorg. Ons toegewijde onderzoeksteam en uitgebreide netwerk van partners houden zich bezig met verkennend en toegepast onderzoek om nieuwe kennis te creëren, de beste praktijken te informeren en te verbeteren, bij te dragen aan de ontwikkeling van nieuwe diensten en technologieën, en capaciteit op te bouwen door middel van opleiding en samenwerking.
Over de auteur
Amanda Maxwell is de belangrijkste wetenschapsschrijfster bij het in Vancouver gevestigde Talk Science to Me.