Discussion

Serum 25(OH)D deficiëntie werd gevonden bij meer dan 50% van de SSc patiënten en significante fluctuaties naargelang de seizoenen werden bevestigd bij bijna alle patiënten. Bovendien, voor de eerste keer voor zover wij weten, werden tekort/insufficiënte 25(OH)D serumconcentraties onafhankelijk van standaard orale suppletie gevonden.

In feite waren 25(OH)D serumconcentraties lager dan 30 ng/ml bij meer dan 80% van de SSc patiënten. Deze gemelde grenswaarde voor “sufficiëntie” werd vastgesteld omdat de intestinale calciumabsorptie geoptimaliseerd is bij een concentratie boven 30-32 ng/ml en het bijschildklierhormoon begint te stijgen wanneer 25(OH)D lager is dan 31 ng/ml.

Zoals verwacht, correleerden calcium niveaus bijna significant met 25(OH)D serum concentraties, omgekeerd vonden we een niet significante stijging van PTH niveaus, maar waarschijnlijk zijn deze gegevens beïnvloed door het kleinere aantal onderzochte patiënten.

De variabiliteit van 25(OH)D serum concentraties bleek een sterke genetische component te hebben . Een goed voorbeeld is SLE, waarbij serum 25(OH)D concentraties geassocieerd waren met vitamine D receptor (VDR) polymorfismen .

Een recente studie toonde aan dat lage serumconcentraties van 25(OH)D een negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven van diffuse SSc patiënten en bovendien werd een correlatie met ernstige NVC veranderingen gerapporteerd, wat een mogelijke rol van 25(OH)D in vasculaire betrokkenheid suggereert . Bovendien werd onlangs een significant verschil in serum IgM anti-vitamine D antilichamen bij SSc patiënten gevonden, vergeleken met gezonde controles. Andere auteurs vonden geen correlaties tussen een ernstiger ziekte en 25(OH)D serumconcentraties.

Wij hebben in deze grote studie van twee Europese referentiecentra aangetoond dat lage 25(OH)D serumconcentraties, bij SSc patiënten, geassocieerd zijn met bilaterale fibrose op long CT scan en met Medsger’s DSS parameters “perifeer vasculair”, “nier” en “gastro-intestinaal”.

Een ernstige betrokkenheid van de longen werd reeds beschreven bij SSc patiënten met lage 25(OH)D serumconcentraties . In de huidige studie zien we echter geen lineaire correlatie tussen 25(OH)D concentratie en DLCO waarden, maar alleen een ernstiger 25(OH)D tekort werd waargenomen bij patiënten met bilaterale longfibrose op long CT scan vergeleken met degenen met mildere/geen long betrokkenheid. Daarom lijkt in dit geval hypovitaminose D alleen geassocieerd te zijn met ernstige pulmonale structurele schade.

De schaarse significantie van gegevens over darm- en longbetrokkenheid is waarschijnlijk te wijten aan de uitgesproken 25(OH)D-deficiëntie bij alle patiënten. Bovendien vertoonde deze specifieke populatie geen grote differentiatie in termen van gastro-intestinale betrokkenheid volgens Medsger’s DSS, met zeer weinig patiënten in klasse 3 en 4.

Wat betreft Medsger’s DSS “perifere vasculaire” parameter, deze is gebaseerd op zowel de ernst van het fenomeen van Raynaud als de aanwezigheid van digitale laesies (0 = normaal, 1 = Raynaud’s die vasodilatatoren vereisen, 2 = digitale pitting littekens, 3 = digitale tip ulceraties, 4 = digitaal gangreen) . In de studiepopulatie bleek de incidentie van DUs (stadium 3 van de “perifere vasculaire parameter”) afzonderlijk of de aanwezigheid van een digitale trofische laesie (stadium 2 tot 4 van de “perifere vasculaire parameter”), sterk te correleren met NVC patronen van microangiopathie en niet met 25(OH)D serumconcentraties. Onze gegevens bevestigen literatuurrapporten die bevestigen dat patiënten met een “laat” NVC patroon meer vatbaar zijn voor de ontwikkeling van trofische digitale laesies. Waarschijnlijk zijn voor deze parameter alleen de graden 0 en 1 van Medsger’s DSS meer gerelateerd aan functionele/mindere veranderingen van het vasculaire systeem, meestal beïnvloed door het gebrek aan een efficiënt vitamine D metabolisme.

Orgaanbetrokkenheid en ziekte-ernst relatie met vitamine D, zou verklaard kunnen worden door zijn immuun-regulerende eigenschappen. In feite werden bij hypovitaminose D aantastingen van de zelftolerantie en de immuunrespons door een veranderde regulatie van dendritische cellen, regulatoire T-lymfocyten (Tregs), Th1-cellen en B-celfuncties beschreven. Zelfs bij gezonde controles werd antinucleaire antilichamen (ANA)-positiviteit geassocieerd met een lagere vitamine D-serumconcentratie in vergelijking met ANA-negatieve personen.

Vorige studies toonden aan dat, in reumatoïde artritis synoviaal weefsel, 1,25-dihydroxyvitamine D3 de pro-inflammatoire cytokineproductie in geactiveerde macrofagen kan downreguleren, door de aromatase activiteit te verminderen, vooral in aanwezigheid van een oestrogeen milieu. Een studie van onze groep toonde, voor de eerste keer, bij 53 SSc patiënten en 35 gezonde controles, de significante seizoensgebonden veranderingen van 25(OH)D serumconcentraties, met piekwaarden in de nazomer en verlaagde waarden in de nawinter .

Een belangrijke bevinding van deze studie is dat een seizoensgebonden variatie in 25(OH)D serumconcentratie wordt bevestigd. Het resultaat zou suggereren dat de fasen van de vitamine D-synthese die in de huid worden vastgehouden, althans gedeeltelijk bewaard blijven. Dit concept zou van belang kunnen zijn voor de ontwikkeling van therapeutische strategieën voor hypovitaminose D bij SSc-patiënten.

Ultraviolette B-stralen (UVB) veroorzaken de niet-enzymatische omzetting van 7-dehydrocholesterol in pre-vitamine D3 in de huid. In de lever wordt pre-vitamine D3 omgezet in 25(OH)D3 en vervolgens in de nier in de actieve vorm 1,25-dihydroxivitamine D3. Daarom is de eerste stap voor een adequate vitamine D voorziening van het menselijk lichaam een adequate huidsynthese.

Het is mogelijk dat bij SSc patiënten met ernstige orgaanbetrokkenheid, de blootstelling aan zonlicht om verschillende redenen (sedentaire houding, verminderde mobiliteit, ziekenhuisopname) verminderd zou kunnen zijn, wat bijdraagt aan de hoge prevalentie van vitamine D deficiëntie/insufficiëntie. Bovendien is de hogere pigmentatie van de huid bij SSc-patiënten een factor waarmee rekening moet worden gehouden, vooral bij patiënten met een diffuse vorm. In feite werd beschreven dat de cutane pre-vitamine D produktie gerelateerd is aan de hoeveelheid melanine in de huid, aangezien melanine goed UVB-stralen absorbeert. Hogere huidpigmentatie bleek het vitamine D tekort te verergeren, evenals malabsorptie en het is bekend dat de dunne darm functie vaak veranderd is bij SSc patiënten .

Hoewel, onafhankelijk van de ernst van de ziekte, sommige patiënten met malabsorptie een normale concentratie van serum vitamine D hebben, terwijl gezonde personen hypovitaminose kunnen vertonen . Een gemeenschappelijke factor bij SSc, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa die kan bijdragen tot een tekort aan vitamine D is darmontsteking. Fecaal calprotectine is een gemeenschappelijke marker van darmbetrokkenheid bij alle genoemde aandoeningen en bleek onafhankelijk te correleren met een lage vitamine D serumconcentratie bij SSc patiënten. Bovendien is de darm een van de extra-renale plaatsen waar ontsteking de hyperexpressie van CYP24A1 en CYP27B1 stimuleert, waardoor 25(OH)D vermindert door inductie van een hogere omzettingssnelheid in 1,25(OH)2D.

De verminderde absorptiecapaciteit van de dunne darm werd verondersteld bepalend te zijn voor het falen van orale behandeling met fysiologische/standaard doses van oraal colecalciferol.

Vitamine D3 (colecalciferol, Dibase Abiogen Pharma, Italië) 1.000 IU/die werd gebruikt in onze patiënten voor orale suppletie, zijnde de effectiviteit reeds aangetoond in vergelijking met vitamine D2 . In een Cochrane Review uit 2014 concludeerden de auteurs dat vitamine D3 de mortaliteit leek te verlagen bij ouderen die zelfstandig of in een instelling wonen, terwijl vitamine D2, alfacalcidol en calcitriol geen statistisch significante gunstige effecten hadden op de mortaliteit . Interessant is dat in onze patiëntenpopulatie de orale substitutieve behandeling met oraal colecalciferol (tijdschaal 6-12 maanden) geen invloed had op de 25(OH)D serumconcentratie, terwijl een duidelijke invloed werd uitgeoefend door de seizoenen, waarbij patiënten geobserveerd in de wintermaanden een significant ernstiger hypovitaminose D hadden, vergeleken met die geobserveerd in de zomermaanden. Het resultaat lijkt in overeenstemming te zijn met rapporten over vitamine D-deficiëntie secundair aan ziekten die gekenmerkt worden door malabsorptie. Sommige auteurs postuleren echter de mogelijkheid om bij geselecteerde patiënten betere resultaten te bereiken door supra-fysiologische vitamine D doses te gebruiken: tot 5.000 IE per dag gedurende 24 weken gedurende drie-zes maanden bij de ziekte van Chron’s, 50.000 IE tweewekelijks gedurende 12 weken bij mucoviscidose werden gebruikt.

Zonnestraling, vooral tussen 10.00 uur en 15.00 uur lijkt serum 25(OH)D in de huid te produceren dat twee keer zo lang aanhoudt als vitamine D dat oraal wordt ingenomen. Zoals gezegd, verminderen echter verschillende factoren de huidproductie, waaronder verhoogde huidpigmentatie, veroudering, en uitwendig gebruik van een zonnebrandcrème.

Een klinische studie uit Zweden toonde aan dat UVB-therapie efficiënter is in het verhogen van serum 25(OH)D concentraties bij personen met een tekort. Dit suggereert dat UVB-therapie een nuttige therapeutische benadering kan zijn bij geselecteerde personen.

Het moet worden vermeld dat nieuwe in vivo routes van D3-metabolisme gereguleerd door P450 en CYP11A1 cytochromen werden beschreven, in de afgelopen jaren, in dieren en mensen steroidogene weefsels. Producten van de genoemde metabolismen zijn D3-hydroxyderivaten (hoofdmetaboliet 20(OH)D3) met activiteiten die vergelijkbaar zijn met 25(OH)D3 en 1,25(OH)2D3 . De auteurs toonden aan dat menselijke huidfibroblasten D3 kunnen omzetten in 20(OH)D3, 22(OH)D3, 20,22(OH)2D3, 20,23(OH)2D3 en 1,20(OH)2D3 . Daarom zouden P450 en CYP11A1-afgeleide secosteroïden in de toekomst bestudeerd kunnen worden bij huidziekten, voor hun pathogene en therapeutische mogelijkheden.

Deze studie had verschillende beperkingen. We hadden geen controlegroep, maar we vergeleken de 25(OH)D serumconcentratie met gemiddelde gezonde bevolkingswaarden. Het was echter niet de bedoeling van deze studie om een verschil in 25(OH)D serumconcentraties tussen SSc patiënten en gezonde personen aan te tonen, aangezien dit onderwerp reeds door andere auteurs werd behandeld. Wij wilden vooral de mogelijk bestaande relaties onderzoeken tussen 25(OH)D serumconcentraties, klinische complicaties, seizoensgebondenheid en suppletie met oraal colecalciferol.

Bovendien hebben wij niet bij alle patiënten de PTH serumconcentraties geëvalueerd en bij geen enkele patiënt werd de serumconcentratie van 1,25(OH)2D bepaald. Er is echter gerapporteerd dat het tekort aan 25(OH)D te wijten is aan een hogere omzettingssnelheid van 25(OH)D in 1,25(OH)2D bij extra-renale hyperactiviteit van CYP27B1 in ontstoken weefsels.

Aangezien dit een retrospectieve gegevensanalyse was, hebben we niet de gelegenheid gehad om andere tests uit te voeren om de ernst van een mogelijke malabsorptie te beoordelen (ijzer- of andere vitaminedeficiëntie, elettrolietenveranderingen, hypo-proteïnemie, hypo-lipemie, veranderingen in het ontlastingonderzoek).

Ten slotte werden nauwkeurige kwantitatieve rapporten van blootstelling aan zonlicht en cutane hyperpigmentatie bij patiënten niet gerapporteerd.

Tot besluit wordt een serum 25(OH)D-deficiëntie bij SSc bevestigd. Dit laatste lijkt erger te zijn in koude seizoenen en te correleren met ernstige longbetrokkenheid op CT-scan, evenals met “perifere vasculaire”, “nier” en “gastro-intestinale” schade (Medsger’s DSS). Lage 25(OH)D serumconcentraties konden niet worden gecorrigeerd door orale toediening van colecalciferol. Daarom stellen wij voor om de 25(OH)D serumconcentraties na 3-6 maanden vanaf het begin van de behandeling te controleren. In geval van aanhoudend lage 25(OH)D serumconcentraties, moeten supra-fysiologische orale vitamine D doses of geprogrammeerde blootstelling aan UVB-licht worden overwogen.