TEXT

Een cijferteken (#) wordt bij deze entry gebruikt omdat er aanwijzingen zijn dat het Wiedemann-Steiner syndroom (WDSTS) wordt veroorzaakt door een heterozygote mutatie in het MLL-gen (KMT2A; 159555) op chromosoom 11q23. Het KMT2A gen is betrokken bij histon modificatie.

Het syndroom van Wiedemann-Steiner is een aangeboren misvormingssyndroom dat wordt gekenmerkt door hypertrichosis cubiti in combinatie met een klein gestalte; consistente gelaatstrekken, waaronder lange wimpers, dikke of gebogen wenkbrauwen met een laterale uitsteeksel, brede neusbrug, en naar beneden hellende en verticaal smalle palpebrale fissuren; lichte tot matige verstandelijke handicap; gedragsstoornissen; en hypertrichose op de rug (samenvatting door Jones et al., 2012 en Miyake et al., 2016).

Wiedemann et al. (1989) rapporteerden een Kaukasische jongen met een pre- en postnatale groeiachterstand, psychomotorische vertraging, en een rond en plat gezicht, korte neus, hypertelorisme, lang philtrum, korte palpebrale fissuren, laag aangezette oren, en hoog gehemelte. Andere bevindingen waren een afwisselend convergerende scheelzien, verwijding van de nierkelken, en korte en dikke ledematen.

MacDermot et al. (1989) meldden een moeder en dochter met behaarde ellebogen die ook een klein gestalte hadden, rhizomelische verkorting van de ledematen, een rond gezicht, en een zware kaak. MacDermot et al. (1989) meldden ook een sporadisch geval bij een 7-jarige jongen met een klein gestalte en gezichtsdysmorfie met naar beneden hellende palpebrale fissuren, licht hypertelorisme, en een korte neus met dikke alae.

Flannery et al. (1989) beschreven een 4,8-jarig meisje met behaarde ellebogen en een klein gestalte dat ook asymmetrie in het gezicht had, een ontwikkelingsachterstand en een vertraagde spraak. Ze had hypertrichose van de distale-laterale armen en proximale-laterale onderarmen, waar het haar langer, donkerder en iets grover was dan het normale haar op haar armen. Gezichtskenmerken waren hypotonie en hypoplasie aan de linkerzijde, ptosis links, epicanthal plooien, en een sterk gewelfd gehemelte; ze had ook gegeneraliseerde hypotonie.

Edwards et al. (1994) beschreven een 3,25-jarig meisje met harige ellebogen, asymmetrie in het gezicht, en vertraagde spraak. Ze had rechtszijdige hypoplasie van het gezicht en rechts ptosis. Er was vlekkerige hypertrichose aan de rechterzijde van de lip en het rechter zygomatische gebied, de laterale helft van elke arm tussen de deltoideus insertie en de elleboog, de rechterzijde van de romp posterieur, en de rechter posterieure dij. De lengte lag tussen het 75e en 97e percentiel, en er waren geen aanwijzingen voor asymmetrische groei, behalve in het gezicht. Edwards et al. (1994) constateerden overeenkomsten tussen deze patiënte en het meisje beschreven door Flannery et al. (1989), en suggereerden dat zij mogelijk een duidelijk hypertrichosesyndroom hadden dat gepaard ging met asymmetrische gezichtsgroei en vertraagde ontwikkeling.

Steiner en Marques (2000) rapporteerden een 8-jarig meisje met manifestaties vergelijkbaar met die van de patiënte beschreven door Wiedemann et al. (1989). Zij werd geboren na een ongecompliceerde zwangerschap en had een geboortegewicht van 2.740 gram, met een geboorte lengte van 45 cm en een occipitofrontale hoofdomtrek (OCF) van 33 cm. De ouders waren niet verwant. Op de leeftijd van 4 maanden werd hypotonie vastgesteld. De patiënt had een milde tot matige mentale retardatie en groeiachterstand. Lichamelijke kenmerken waren dolichocephalie, telecanthus, milde synophrys, smalle en neerwaartse palpebrale fissuren, lage neusbrug, lang en breed philtrum, dunne bovenlip, hoog gehemelte, sacraal kuiltje, en milde clinodactylie van de vijfde vinger. Ze had aanvankelijk lichte hypertrichose, die meer geaccentueerd werd naarmate ze ouder werd en het duidelijkst zichtbaar was op de ledematen, vooral bij de ellebogen, en de rug. Evaluaties voor aangeboren afwijkingen van het metabolisme, TORCH infectie, chromosomale afwijkingen, en endocrinologische afwijkingen waren allemaal normaal. Radiologische evaluatie toonde normale skelet botten en bot leeftijd. CT van de hersenen, EEG, echocardiogram, en echografie van de buik en het bekken waren normaal.

Visser et al. (2002) rapporteerden 2 Nederlandse meisjes met behaarde ellebogen, korte gestalte, licht dysmorfe facies, en psychomotorische ontwikkelingsachterstand. Een van de meisjes had ptosis van het linkeroog en milde gegeneraliseerde hypotonie; de hypotonie verdween spontaan op de leeftijd van 2 jaar. In een literatuuroverzicht vonden Visser et al. (2002) meldingen van 26 gevallen van hypertrichosis cubiti sinds het eerste verslag van Beighton (1970). In ongeveer driekwart van de gevallen was hypertrichosis cubiti geïsoleerd of alleen geassocieerd met een korte gestalte (zie 139600), terwijl in de overige gevallen sprake was van een korte gestalte met daarnaast andere kenmerken zoals dysmorfie van het gelaat, afwijkingen aan de ledematen, en psychomotorische retardatie of spraakachterstand.

Polizzi et al. (2005) rapporteerden 2 niet-verwante meisjes met behaarde ellebogen, korte gestalte, gezichtsdysmorfie, en mentale retardatie. Het ene was een 11-jarig meisje, oorspronkelijk beschreven door Sorge et al. (2002), met opvallende dolichocephalie en een hoog, prominent voorhoofd, scheve ogen, laag aangezette oren, grote wenkbrauwen die schaars waren mediaal, kleine neus met driehoekig gevormde neusgaten, kort philtrum met kleine mond, hoog gehemelte, bilaterale vijfde-vinger clinodactylie, diepe handpalm en plantaire plooien, en een lichte mentale retardatie met hyperactiviteit. De andere patiënte was een 7-jarig meisje met brachycephalie, klein voorhoofd, grote oren, dunne neus, dunne lippen, onregelmatige randen van de tanden, asymmetrische borstkas met pectus excavatum, vertraagde botleeftijd, en milde tot matige mentale retardatie. Polizzi et al. (2005), die de 28 eerder gerapporteerde gevallen van harige ellebogen evalueerden, stelden dat individuen met harige ellebogen grofweg in 2 groepen konden worden verdeeld: die met en die zonder geassocieerde systemische bevindingen. Zij merkten op dat laboratoriumonderzoeken, inclusief volledige endocrinologische en metabole evaluaties, niets aantoonden in de eerder gerapporteerde gevallen en ook niet in de huidige 2 patiënten, wat aangeeft dat uitgebreide testen bij deze patiënten niet lonend kunnen zijn. Histologische studies van haar uit de aangetaste gebieden toonden normale bevindingen, hoewel een hoog percentage (meer dan 90%) van de haarfollikels in de anagene fase werd waargenomen, wat de langere lengte van het overtollige haar zou kunnen verklaren.

Koc et al. (2007) rapporteerden een 8-jarig Turks meisje, geboren uit consanguine ouders, doorverwezen voor een klein gestalte en ontwikkelingsachterstand. Ze had hyperextensibele ellebogen met gelokaliseerde hypertrichose. Het haar op de ellebogen was ongewoon langer, donkerder en grover dan elders. Ze was mager met een lengte op het 3de percentiel en had microcefalie, een driehoekig en asymmetrisch gezicht, een hoog voorhoofd met dikke wenkbrauwen, lange wimpers, scheve palpebrale fissuren, bilaterale ptosis, een hoge en brede neusbrug, een dunne bovenlip, grote omgekeerde oren, en een lange, dunne nek met vliezen. Ze had ook een vertraagde botleeftijd en een borderline mentale retardatie. Een 22-jarige broer, die niet werd onderzocht, had mentale retardatie en een spraakstoornis, maar had volgens de familie geen hypertrichose. Koc et al. (2007) constateerden fenotypische overeenkomsten met het Floating-Harbor syndroom (136140).

Jones et al. (2012) onderzochten 6 patiënten met hypertrichosis cubiti die ook duidelijke, consistente gezichtskenmerken hadden, waaronder lange wimpers, dikke of gewelfde wenkbrauwen met een laterale flare, en neerwaartse en verticaal smalle palpebrale fissuren. De patiënten hadden ook een lichte tot matige verstandelijke handicap en gedragsproblemen. Naast de behaarde ellebogen hadden alle patiënten overmatig haar op de rug met een waaierachtige verdeling. Alle 6 zaten onder het 10de percentiel voor lengte, en een sacraal kuiltje werd waargenomen bij 4 van de 6 patiënten.

Koenig et al. (2010) meldden 3 niet-verwante patiënten met kenmerken die vergelijkbaar waren met die van Wiedemann et al. (1989) en Steiner en Marques (2000). De 2 meisjes en 1 jongen hadden mentale retardatie en een onderscheidend gezichtsgezicht dat duidelijker werd in de adolescentie. De kenmerken waren hypertelorisme, smalle en schuine palpebrale fissuren, brede neus, dikke wenkbrauwen met synophrys, lang philtrum, kleine mond met hoog gehemelte, en korte vingers en/of tenen met korte middelste vingerkootjes en clinodactylie V. Al vroeg in het leven hadden deze patiënten hypotonie en falen om te gedijen. De 2 meisjes hadden hypertrichose, en 1 meisje ontwikkelde epileptische aanvallen. Eén meisje had een pericentrische inversie van chromosoom 9, en het andere meisje had een interstitiële duplicatie van chromosoom 12q14.1 geërfd van haar niet-betrokken moeder. De jongen had normale karyotypering en array CGH resultaten. Koenig et al. (2010) concludeerden dat dit een apart en herkenbaar sporadisch syndroom vertegenwoordigt.

Miyake et al. (2016) rapporteerden 6 niet-verwante kinderen, variërend van 3 tot 9 jaar oud, met WDSTS. Eén was van Australische afkomst en 5 waren Japans. Vijf patiënten waren beschikbaar voor een gedetailleerde klinische evaluatie. Gemeenschappelijke kenmerken waren onder andere dikke wenkbrauwen, lange wimpers, scheve palpebrale fissuren, gegeneraliseerd hirsutisme, hypertrichose van de ellebogen en rug, korte gestalte, postnatale groeiachterstand, ontwikkelingsachterstand, en verstandelijke beperking. Meer variabele kenmerken waren de brede neusrug met depressieve neustip, dunne bovenste vermiljoen randen, clinodactylie, vlezige handen, en hypotonie in de kindertijd. Onderzoek van de botleeftijd bij 3 patiënten toonde normale resultaten. Miyake et al. (2016) merkten op dat verschillende van de patiënten aanvankelijk werden gediagnosticeerd met het Kabuki-syndroom (zie bijv. 147920), dat fenotypische overlap vertoont met WDSTS en het gevolg is van mutatie in andere genen die betrokken zijn bij histonmodificatie, wat duidt op verstoring van gemeenschappelijke functionele moleculaire paden.

Jones et al. (2012) toonden aan dat het Wiedemann-Steiner syndroom een autosomaal dominante aandoening is.

Jones et al. (2012) voerden whole-exome sequencing uit bij 4 patiënten met het Wiedemann-Steiner syndroom en identificeerden heterozygote de novo truncerende mutaties in het MLL-gen (159555.0001-159555.0003) bij 3 van de 4 patiënten. Analyse van MLL in 2 bijkomende patiënten met een gelijkaardig fenotype bracht nog 2 andere truncerende mutaties aan het licht (159555.0004 en 159555.0005). De varianten werden bevestigd door Sanger sequencing, en geen ervan werd gevonden in de dbSNP of 1000 Genomes Project database, in 600 niet-verwante controle-exoomprofielen, of in DNA van de niet-aangedane ouders. Jones et al. (2012) concludeerden dat haploinsufficiëntie van MLL het Wiedemann-Steiner-syndroom veroorzaakt. Zij merkten op dat de 1 patiënt bij wie geen mutatie werd geïdentificeerd subtiele fenotypische verschillen had: het haar op zijn armen was op de bovengrens van normaal en meer diffuus dan de hypertrichosis cubiti van de andere 5 patiënten, en de haargroei op zijn rug was aanzienlijk langer, tot 12 cm reikend. Bovendien verschilden zijn gelaatstrekken, met afwezigheid van naar beneden hellende palpebrale fissuren. Jones et al. (2012) suggereerden dat dit individu een fenotype had binnen het spectrum van WDSTS met een aparte moleculaire genetische basis.

In 6 niet-verwante kinderen met WSS identificeerden Miyake et al. (2016) 6 verschillende heterozygote mutaties in het KMT2A-gen (zie bijv. 159555.0006-159555.0008). De mutaties, die werden gevonden door whole-exome sequencing en bevestigd door Sanger sequencing, bleken de novo te zijn opgetreden in 4 van de patiënten; volledig ouderlijk DNA was niet beschikbaar voor 2 patiënten. Vier van de mutaties resulteerden in nonsense of frameshift mutaties, terwijl 2 missense mutaties waren die sterk geconserveerde residuen aantastten. Functionele studies van de varianten en studies van patiëntencellen werden niet uitgevoerd.