TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt vanwege bewijs dat vibratory urticaria (VBU) wordt veroorzaakt door heterozygote mutatie in het ADGRE2-gen (606100) op chromosoom 19p13.

Autosomaal dominante vibratoire urticaria wordt gekenmerkt door gelokaliseerde netelroos en systemische manifestaties als reactie op huidtrillingen, met samenvallende degranulatie van mestcellen en verhoogde histaminegehalten in serum (Boyden et al, 2016).

Patterson et al. (1972) beschreven een familie van Zweedse afkomst waarin leden van ten minste 4 generaties lokale erythemateuze en oedemateuze laesies vertoonden na lokale stimulatie van vibrerende of wrijvende aard. Ernstige lokale reacties gingen gepaard met erytheem in het gezicht of gegeneraliseerde erythema en hoofdpijn. Verhoogde plasma amine niveaus werden gevonden in het veneuze bloed dat terugkeerde van een ledemaat onderworpen aan de juiste stimulatie. Goetzl (1978) stelde dat binnen een bepaalde familie de getroffen leden gevoeligheid vertonen voor hetzelfde specifieke bereik van trillingsfrequenties, die kan verschillen van die in andere families.

Epstein en Kidd (1981) beschreven een vorm van lichamelijke urticaria in een christelijke Libanese familie en noemden het dermodistortieve urticaria (DDU). De aandoening werd gekarakteriseerd door de ontwikkeling van pruritische, erythemateuze, oedemateuze cutane zwellingen, beperkt tot gebieden die blootgesteld waren aan herhaalde trillings- of uitrekstimulatie. De laesies ontwikkelden zich binnen enkele minuten en verdwenen binnen een uur. Uitgebreide stimulatie leidde tot systemische reacties: flauwte, hoofdpijn, en gezichtserytheem. Histamine werd vermoed als de mediator van de lokale en systemische reacties. Epstein en Kidd (1981) merkten gelijkenissen op met het fenotype beschreven door Patterson et al. (1972) maar vroegen zich af of de aandoeningen identiek waren.

Boyden et al. (2016) bestudeerden een Libanese familie van 3 generaties die autosomaal dominante vibratoire urticaria segregeren. Als reactie op repetitieve mechanische stimulatie van de huid, zoals kledingcontact tijdens inspanning of het drogen van handdoeken, hadden de 9 aangedane familieleden gelokaliseerde erythemateuze, oedemateuze, pruritische netelroos, soms vergezeld van blozen in het gezicht, hoofdpijn, of het gevoel van een metaalsmaak. Identieke symptomen konden worden uitgelokt door vibratie van de onderarm op een laboratorium draaikolk, waarbij de symptomen binnen 5 minuten na stimulatie optraden en binnen 60 minuten verdwenen. De aangetaste personen testten negatief op dermatografie. Episoden van trillende urticaria gingen gepaard met een verhoging van de serumspiegel van histamine maar niet van tryptase. Immunohistochemische kleuring van dermale mestcel tryptase toonde degranulatie als gevolg van vortex challenge die meer voorkwam bij patiënten dan bij controles. Boyden et al. (2016) constateerden overeenkomsten tussen de presentatie in deze familie en die van een eerder beschreven 5-generatie Libanese familie met dermodistortieve urticaria (Epstein en Kidd, 1981). Daarnaast stelden Boyden et al. (2016) de proband vast van een derde Libanese familie met segregatie van dominante trilurticaria over 4 generaties. Van geen van de families was bekend dat ze aan elkaar verwant waren, hoewel de overeenkomsten in hun fenotype en herkomst sterk duidden op een gedeelde voorouder.

Het overdrachtspatroon van trilangio-oedeem in de familie gerapporteerd door Patterson et al. (1972) was consistent met autosomaal dominante overerving.

Boyden et al. (2016) voerden koppelingsscans uit van DNA van leden van 2 Libanese families met trilangio-urticaria, waarvan 1 de familie was die oorspronkelijk werd beschreven door Epstein en Kidd (1981), en identificeerden een 2,2-Mb regio op chromosoom 19p13 met een gecombineerde lod-score van 7,224. Boyden et al. (2016) merkten op dat het ADGRE2-gen zich bevindt binnen een haplotype van 1,7 Mb dat wordt gedeeld door getroffen leden van beide families.

In een Libanese familie van 3 generaties met autosomaal dominante trilurticaria die in kaart was gebracht op chromosoom 19p13, waarin aangedane leden negatief waren voor mutatie in de urticaria-geassocieerde genen NLRP3 (606416) en PLCG2 (600220), voerden Boyden et al. (2016) voerden exoomsequencing uit en identificeerden een heterozygote missense mutatie in het ADGRE2-gen (C492Y; 606100.0001) die volledig segregeerde met ziekte en niet werd gevonden in 1.105 Libanese of 100 Israëlische controles, of in openbare variantendatabases. Heterozygositeit voor de C492Y variant segregeerde ook perfect met ziekte onder de 25 beschikbare leden van de 5-generatie Libanese familie met ‘dermodistortieve urticaria’ eerder gerapporteerd door Epstein en Kidd (1981), en werd gevonden in de proband van een derde Libanese familie met trillende urticaria. Analyse van het ADGRE2-gen bij 60 patiënten met verschillende sporadische fysieke urticaria bracht geen bijkomende mutaties aan het licht. Functionele analyse wees uit dat de C492Y-substitutie een hypermorfe variant vertegenwoordigt, die een winst van functie in ADGRE2 bewerkstelligt door de remmende interactie tussen zijn alfa en bèta subeenheden te destabiliseren, waardoor mestcellen worden gesensibiliseerd voor vibratie-geïnduceerde degranulatie. Boyden et al. (2016) concludeerden dat het erfelijke vibratoire urticaria fenotype waarschijnlijk een uitvergroting van een normale cellulaire respons op huidtrillingen weerspiegelt.

Epstein et al. (1981) zochten naar linkage van DDU met 18 markers; nauwe linkage met 6 daarvan werd uitgesloten. De meest significante positieve lod score was voor MNSs op chromosoom 4, die een maximum lod score had van 1.09 bij theta van 0.24.