Wanneer we stratificeren naar categorieën medicijngebruik, werd zowel nieuw ACEI/ARB-gebruik als voortgezet gebruik na ziekenhuisontslag geassocieerd met een lagere mortaliteit in vergelijking met geen ACEI/ARB-gebruik, maar (let op!) stoppen met het gebruik van een ACEI/ARB die was voorgeschreven vóór ziekenhuisopname werd geassocieerd met een hogere mortaliteit (HR, 1,23; 95% CI, 1,17-1,30). Tests voor interacties tussen post-AKI ACEI/ARB gebruik en uitkomsten afhankelijk van baseline comorbiditeiten lieten, naar mijn mening, niets informatiefs zien, en er was geen verschil in resultaten afhankelijk van het onmiddellijk of later voorschrijven van ACEI/ARB’s na ontslag uit de AKI

Discussie

Definitie van AKI

Herhalen van de KDIGO AKI-definitie in routinematig verzamelde gegevens is een lastige uitdaging, omdat de creatininespiegels van patiënten niet regelmatig worden getest en de uitgangswaarde moeilijk te definiëren kan zijn. In deze studie wordt een goede methodologie gebruikt, maar er zijn nog beperkingen. Ten eerste, stel je de mate van misclassificatie voor die kan optreden als er slechts 2 creatinines zijn – 1 op baseline en 1 in het ziekenhuis. Bij patiënten die zelden in de eerstelijnsgezondheidszorg worden gezien, wordt alleen bloed afgenomen wanneer zij ziek zijn, zodat de creatininespiegel waarschijnlijk hoger is dan de werkelijke uitgangswaarde en dit zou leiden tot een onderschatting van AKI. Patiënten die regelmatig poliklinisch worden gecontroleerd, ondergaan dan weer routinematig bloedonderzoek en zullen een meer “echte” maatstaf voor de nierfunctie hebben. Misclassificatie in epidemiologie is niet zo’n groot probleem, tenzij het verband houdt met de blootstelling, maar in deze studie kan het dat wel zijn: vroegere ACEI/ARB-gebruikers hebben waarschijnlijk frequentere bloedtests en zouden meer kans hebben om de AKI-definitie te activeren.

Een andere kwestie is de patiënt met progressieve poliklinische CKD. Hier kan het gebruik van het gemiddelde serumcreatinine vóór de opname in vergelijking met het niveau in het ziekenhuis de AKI-definitie activeren, terwijl er in feite sprake is van een gestage verslechtering van de nierfunctie in plaats van AKI. Dit is natuurlijk belangrijk wanneer latere niergebeurtenissen een uitkomst zijn.

Het zou goed zijn om informatie te zien over het aantal creatininetests waaruit de AKI-definitie is opgebouwd. Soms kunnen sensitiviteitsanalyses waarbij gebruik wordt gemaakt van de laatste creatinine vóór opname, of van de mediaan, of waarbij men zich beperkt tot mensen met meer dan een bepaald aantal bloedtesten, nuttig zijn om de impact van de AKI-definitie op de algemene studieresultaten te begrijpen.

Definitie van de blootstelling

Het definiëren van geneesmiddelengebruik op basis van routinematige voorschrijfgegevens heeft ook hier welbekende problemen. De belangrijkste daarvan is dat de patiënten de geneesmiddelen misschien niet daadwerkelijk gebruiken. Hoe vaak hebt u een poliklinische patiënt gezien die na ontslag zijn routinevoorschrift heeft opgehaald en u vertelt hem dat hij moet stoppen met het innemen van een of meer van de geneesmiddelen? Deze mensen zouden in dit onderzoek als gebruikers worden geclassificeerd – vergeet niet dat zij slechts één ACEI/ARB recept binnen 6 maanden na opname hoeven te krijgen om als gebruiker te worden geclassificeerd (en evenzo daarvoor). Dit betekent dat er ongetwijfeld een aanzienlijke misclassificatie zal zijn van de vraag of patiënten de geneesmiddelen inderdaad gebruiken.

Om de studie beter te begrijpen zou het nuttig zijn het gemiddelde aantal voorschriften te kennen en te weten hoeveel mensen al na één voorschrift als AKI-gebruiker werden geclassificeerd. Het geneesmiddelengebruik werd in de tijd bijgewerkt, zodat mensen van niet-gebruikers veranderden in gebruikers nadat zij de geneesmiddelen voorgeschreven hadden gekregen. Een sensitiviteitsanalyse, aangepast voor de duur van het gebruik van ACEI/ARB’s na AKI, of een tijdsupdate voor het stoppen met de medicatie, had echter kunnen helpen om de werkelijke impact van deze medicatie te laten zien.

Definitie van de uitkomsten

Het moet moeilijk zijn geweest om te bepalen wat de uitkomsten in deze studie zouden moeten zijn. Uiteindelijk is de totale mortaliteit datgene waar we ons als clinici het meest zorgen over maken. De totale mortaliteit is echter een lastige uitkomst, omdat we verwachten dat de geneesmiddelen wel invloed hebben op sommige, maar niet op alle doodsoorzaken. In een klinische studie zouden ACEI/ARB de cardiovasculaire mortaliteit moeten verminderen, maar in een studie waarin gebruikers worden vergeleken met niet-gebruikers is het heel goed mogelijk dat de cardiovasculaire doodsoorzaken hoger zijn bij ACEI/ARB-gebruikers als gevolg van verstoring door de indicatie – een groot probleem van de farmaco-epidemiologie. Omgekeerd worden ACEI/ARB-medicijnen vaak gestopt bij patiënten die zwak zijn en de dood naderen, zodat in observationele studies de niet-cardiovasculaire mortaliteit vaak lager is voor ACEI/ARB-gebruikers vergeleken met niet-gebruikers – maar niet om causale redenen. Het combineren van alle oorzaken van sterfte samen maakt het moeilijk om de bijdrage van deze verschillende bronnen van bias uit elkaar te houden.

De secundaire uitkomst is al evenmin eenduidig. Het is mij onduidelijk waarom congestief hartfalen samen met andere nieroorzaken werd opgenomen, terwijl hartfalen zo’n belangrijke indicatie is voor de geneesmiddelen buiten de nierziekten om. Je zou verwachten dat de resultaten voor congestief hartfalen hoger zouden zijn bij ACEI/ARB-gebruikers in vergelijking met niet-gebruikers en tabel 2 suggereert dat dit waar is: de aangepaste HR voor congestief hartfalen in vergelijking met gebruikers en niet-gebruikers is 1,69 (95% CI 1,18-2,41), een grotere effectgrootte dan voor andere componenten van het renale resultaat (maar merk op dat we hier tot kleine aantallen uitkomsten komen, dus deze analyse is alleen aangepast voor leeftijd en geslacht).

Ten slotte zij opgemerkt dat de post-AKI nieruitkomsten worden gedefinieerd door codering en niet door serum creatinine niveaus. Hoewel dit voordelen heeft, creëert het ook potentiële bronnen van vertekening. Patiënten met hartfalen die ACEI/ARB gebruiken, hebben bijvoorbeeld meer kans op bloedonderzoek dan niet-gebruikers, en kunnen dus uiteindelijk gediagnosticeerd en opgenomen worden met AKI dan niet-gebruikers.

Andere kwesties

Er zijn nog een paar andere kwesties die het vermelden waard zijn. De eerste is dat de patiënten moesten overleven gedurende twee jaar follow-up na de AKI-opname. Dit is waarschijnlijk een manier om te voorkomen dat de resultaten sterk worden beïnvloed door het stoppen met medicijnen bij de zwakste patiënten, en om informatie te verschaffen over de resultaten op lange termijn. We weten echter dat dit een zeer zieke groep mensen is met een hoge mortaliteit, zodat het onderzoeken van alleen diegenen die 2 jaar overleefden de generaliseerbaarheid van de resultaten naar de routine praktijk beperkt. Ook het uitsluiten van patiënten van wie de eGFR in het ziekenhuis daalde tot <15ml/min/1,73m2 ongeacht het latere herstel, beperkt de generaliseerbaarheid tot de ziekste groep patiënten die wij verzorgen.

Een andere beperking is het gebrek aan informatie over de nierfunctie na AKI. Bij mensen met een slecht herstel of hoge kaliumspiegels is de kans groter dat ACEI/ARB niet wordt gestart of opnieuw wordt gestart, maar ook dat de resultaten slechter zijn. Dit is geen confounder – het ligt op het causale pad – dus de auteurs hebben terecht niet geprobeerd hiervoor te corrigeren. Niettemin zou het nuttig zijn om informatie te zien over de nierfunctie voor post-AKI ACEI/ARB gebruikers en niet-gebruikers, en binnen de klassen van gebruikspatronen.

Conclusie: mijn mening

Dit is een immens complex artikel waarin de auteurs zich veel moeite hebben getroost om de informatie klinisch relevant en zo robuust mogelijk te maken. Voor mij levert het echter geen informatie op die mijn klinische praktijk zal veranderen.

Zoals gezegd, propensity score matching biedt een balans voor gemeten confounders, maar hier is er een groot potentieel voor ongemeten variabelen, in het bijzonder gerelateerd aan frailty. Daarom zou de primaire uitkomst van totale mortaliteit verklaard kunnen worden doordat degenen die ACEI/ARB voorgeschreven kregen na AKI minder ziek waren dan degenen die dat niet waren (ondersteund door het feit dat het stoppen van het gebruik van een ACEI of ARB voorgeschreven vóór ziekenhuisopname geassocieerd was met verhoogde mortaliteit (HR, 1,23; 95% CI, 1,17-1,30)). Evenzo zijn patiënten die de geneesmiddelen na AKI blijven gebruiken, vermoedelijk degenen met een hoog risico op nier- en hartfalenresultaten, zodat het niet verrassend is dat deze verhoogd zijn in vergelijking met niet-gebruikers. De cruciale informatie die we nodig hebben – wat gebeurt er met mensen bij wie een evenwicht bestaat over het herstarten van ACEI/ARB na AKI – wordt niet duidelijk uit deze studie, en kan misschien alleen worden aangepakt door een klinische studie, iets waar ik het roerend mee eens ben met de auteurs.

Finitief, hier is een gedachte-experiment. Als nefrologen zijn we geobsedeerd geraakt door een arbitraire definitie van AKI die moeilijk te operationaliseren is in routinegegevens. Stelt u zich voor dat dit onderzoek werd herhaald met een opname na een verkeersongeval in plaats van AKI (laten we aannemen dat het een klein ongeval was, zonder bijbehorende AKI!). Kunt u uzelf ervan overtuigen dat de resultaten anders zouden zijn?