Neuroblastom

Bakgrund

Neuroblastom (NBL) är den vanligaste solida extrakraniella tumören hos barn. NBL uppstår från primordiala neuralkammarceller som bildar det sympatiska nervsystemet och förekommer var som helst längs kedjan i det sympatiska nervsystemet . I mikroskopet är de små, runda, blå celler som är grupperade i rosetter. De har liknande cellegenskaper vid grov histologisk utvärdering som andra relativt vanliga pediatriska tumörer, t.ex. Ewings sarkom, primitiva neuroektodermala tumörer (PNET), leukemi, lymfom och rhabdomyosarkom .

Typiskt sett uppträder NBL i den tidiga barndomen och upp till 90 % av dem diagnostiseras vid sex års ålder . Incidensen är något högre hos kaukasier. Tumörens heterogenitet och dess biologiska egenskaper innebär att prognosen är mycket varierande i olika åldrar. Vissa uppträder aggressivt medan andra, vanligtvis i spädbarnsåldern, spontant kan regrediera. Denna variabilitet innebär att överlevnaden också varierar. Tumörer med låg till medelhög risk tenderar att ha en ganska god prognos (överlevnad på cirka 90 %), medan högrisktumörer har en mycket sämre prognos (överlevnad på 40-50 %). År 2002 berodde cirka 15 % av dödsfallen i barncancer på NBL.

Associationer och riskfaktorer

Den stora majoriteten av fallen är sporadiska. Ungefär 1 % är familjära och uppvisar ett autosomalt dominant arvsmönster med ofullständig penetrering . Det finns ett stort antal tillstånd som har associerats med NBL; neurofibromatos typ 1, Beckwith-Weidemanns syndrom, Hirschsprungs sjukdom och DiGeorges syndrom är alla beskrivna i litteraturen.

NBL har en varierande prognos; tumörstadium, patientens ålder, tumörens onkogener och DNA-innehåll är alla kända för att vara inblandade. MYCN-onkogenen är ansvarig för att tillhandahålla den kod som används av proteiner i vävnadsutvecklingen. Om denna muterar, vilket kan signaleras genom onormal amplifiering, kan cancerceller utvecklas och den resulterande massan är mer motståndskraftig mot behandling, vilket innebär att den har en mer ogynnsam utgång . Denna negativa egenskap omfattar ibland barn som i övrigt har gynnsamma egenskaper i fråga om tumörer, t.ex. 4S/MS-sjukdom och ung ålder . Tumörer med MYCN-amplifiering, vare sig de är lokaliserade eller metastaserande, kategoriseras alla som högrisktumörer i både nordamerikanska Children’s Oncology Group (COG) och europeiska (SIOPEN) neuroblastomstudier. NBL med DNA som har en hyperdiploid struktur verkar vara mindre aggressivt. Detta tros vara sekundärt till en minskad mitos .

Andra markörer som kan påverka hanteringen är bl.a. kromosomer och nervreceptorer. Förändringar i två kromosomer, nämligen en deletion på den korta armen av kromosom 1 (1p) som ses i ungefär en fjärdedel av NBL, och deletion av kromosom 11q har en sämre prognos . Även om 1p-deletion är associerad med MCYN-amplifiering är 11q inte korrelerad och verkar ha separata negativa prognostiska faktorer. TrkA är en neurotrofinreceptor som faktiskt kan vara förknippad med en bättre prognos.

Kliniska kännetecken

Det finns många olika kännetecken och de beror i hög grad på tumörens anatomiska läge. Vanligast är att NBL är lokaliserade i binjuren, men kan hittas i sympatiska ganglier i retroperitoneum, bakre mediastinum, hals eller bäcken . Zuckerkandls organ är en massa av neuralkamvävnad intill den mellersta till distala bukaorta och är en annan erkänd sjukdomsort.

Abdominalmassor orsakar vanligen smärta på grund av deras masseffekt, samt bukspridning . De växer ofta till en stor storlek innan de orsakar problem, så en palpabel massa vid presentationen är vanlig. Massor i buken kan också komprimera njurkärlen, vilket kan leda till hypertoni. NBL i bröstkorgen kan uppträda med luftvägsproblem, skolios eller som en tillfällig upptäckt på lungröntgen. Biologin för thorakal NBL tenderar att vara mindre aggressiv än för abdominell sjukdom och därmed tenderar prognosen att vara mer gynnsam.

Paraneoplastiska syndrom kan vara förknippade med icke-metastatisk sjukdom. Ett av dessa syndrom är opsomyoklonus, som komplicerar 2-4 % av presentationerna . Det andra är överdriven produktion av vasoaktiv intestinal peptid (VIP) som resulterar i vattnig diarré och bristande tillväxt . Förutom lokal sjukdom komplicerar metastatisk sjukdom 50 % av alla fall. Vanliga metastaser är lever, lymfkörtlar och benmärg . NBL kan metastasera till skallbasen och orbitalbotten, vilket resulterar i periorbitala ekchymoser och ett så kallat ”tvättbjörnsöga”-utseende.

Diagnos

Plain-filmer är ospecifika för NBL och är i stort sett ohjälpliga i den diagnostiska vägen. Tumörer i bröstet och halsen kan upptäckas av misstag på röntgenbilder som utförts av andra skäl . Funktioner som tyder på sjukdom i bröstkorgen är bl.a. avvikelser från de normala silhuetter som vanligtvis ses på röntgenbilder av bröstkorgen. De högra och vänstra paraspinallinjerna är de ställen där lungan eller pleura interagerar med de mediastinala mjukvävnaderna. Hos barn observeras de paraspinala linjerna mindre ofta än hos vuxna på grund av mindre mediastinalt fett och ingen aortaektasi. Förtjockning och oregelbundenhet av dessa linjer, särskilt den högra paraspinallinjen som normalt inte ses hos friska barn, kan tyda på förekomsten av ökad mediastinal mjukvävnad och detta motiverar ytterligare utredning .

Ultraljud (US) är ofta förstahandsutredningen inom pediatrik, särskilt för dem som presenterar en bukmassa. NBL:er uppträder som fasta, heterogena massor med förkalkning, men är sällan cystiska på ultraljud. För kirurgisk planering och riskstratifiering är det nödvändigt med mer detaljerad tvärsnittsbildning.

MRI bör nu vara den viktigaste avbildningsmodaliteten för alla primära NBL-tumörer, oavsett om de finns i halsen, bröstet, buken eller bäckenet. MRT kan enkelt bedöma sjukdomens utbredning och är överlägsen CT när det gäller att bedöma metastaserande sjukdom i märgen, bröstväggsinvasion och ryggmärgskanalinblandning . Enligt vår åsikt bör CT nu helst reserveras för preoperativ kirurgisk planering, särskilt om det finns en kirurgisk preferens för CT, då kontrastförstärkta bilder kan avgränsa kärlsystemet på bästa sätt . När fibros och förkalkning utvecklas efter kemoterapi blir NBL vanligtvis hypointensiv på T1W- och T2W-bilder. Massans hela utbredning kan vara svår att definiera på en preoperativ MRT-skanning och därmed göra den kirurgiska planeringen mer utmanande. På en CT-undersökning efter kemoterapi är massans fasta delar lättare att definiera än på MRT och omfattningen av förkalkningen, som ökar efter behandling och som kan vara viktig för kirurgen att uppskatta före operation, är lättare att karakterisera. Dessa egenskaper är särskilt viktiga när man vet att massan omsluter större kärl. Vid mer lokaliserade tumörer i binjurarna eller andra L1-tumörer är MRT före operationen att föredra framför CT, eftersom det vanligtvis inte förekommer någon betydande kärlinklämning. På MR vid diagnosen tenderar tumören att ge låg signal på T1-viktade sekvenser med hög signal på T2 . Områden med förkalkning och blödning kan också upptäckas, men det förstnämnda är mindre tillförlitligt. Variabel kontrastförstärkning kan ses, och de mer maligna tumörerna uppvisar begränsad diffusion vid diffusionsviktad avbildning (DWI). På datortomografi är NBL svagt marginaliserade, heterogena massor. De kan visa utbredning över mittlinjen och in i intilliggande kroppshåligheter. Ett av de viktigaste kännetecknen är förekomsten av förkalkning som ses i 80-90 % av CT-undersökningarna. Trots sin storlek och ibland aggressiva karaktär tenderar NBL att omsluta och förskjuta strukturer snarare än att invadera dem . Vaskulär invasion är inte ett klassiskt kännetecken som visas på tvärsnittsbilder .

Nukleärmedicinska undersökningar utnyttjas i den diagnostiska vägen för att upptäcka ockult sjukdom och bedöma om det finns avlägsen benspridning. Metaiodobenzylguanidin (MIBG)-scintigrafi är känslig och specifik för NBL eftersom dessa andra tumörer, trots att de tas upp av andra neuroendokrina tumörer, är extremt sällsynta i den yngre pediatriska populationen . Över 90 % är MIBG-känsliga, men för de primära tumörer som inte är MIBG-känsliga rekommenderas för närvarande 99mTc-difosfonatben-scintigrafi för att leta efter skelettsjukdom . MIBG ger i sin enklaste form 2D-planinformation (scintigrafi). Det kan dock förvärvas i 3D-format och de resulterande bilderna från Single Positron Emission Tomography (SPET eller SPECT) ger mer detaljerad information. Genom att kombinera dessa 3D-bilder med datortomografi kan vävnadsdifferentiering möjliggöras. Studier som jämför andra funktionella avbildningstekniker håller för närvarande på att genomföras. FDG, fluorodeoxyglukos, är en analog till glukos som avger positroner. Graden av glukosmetabolism, och därmed upptaget av FDG, är högre i tumörer som NBL. FDG i kombination med CT, PET-CT, möjliggör en mer exakt lokalisering av sjukdomen. Trots detta kan det finnas problem med falskt positiva och falskt negativa resultat i icke-tumörområden . Studier som jämför MIBG med FDG-PET har visat att den förstnämnda metoden kan vara känslig och specifik vid sjukdom i högre stadium, medan FDG-PET är användbar vid sjukdom i stadium 1 och 2 eller vid MIBG-fria tumörer . En ny PET/CT-substans är Ga-68 DOTATATE, som utnyttjar somatostatinreceptoruttryck i NBL, särskilt subtyp 2 . Gallium-68 är en generatorproducerad positronemitterande isotop som kombineras med en chelator, DOT, och en octreotidderivatpeptid, TATE . Peptiden binder till somatostatinreceptorer och kan därför användas för diagnos och uppföljning . DOTATATE är inte nödvändigtvis begränsat till att användas som diagnostiskt medel. I en studie av Gains et al kombinerades användningen av Ga-68 DOTATATE för bedömning och följdes upp med Lu-177-DOTATATE för riktad molekylär terapi . Detta visade lovande tidiga resultat som ett genomförbart medel i en utvald patientkohort .

Benmärgsbiopsi är också nödvändig, vid sidan av bilddiagnostik, för att bekräfta bensjukdom .

Staging

Det internationella systemet för stadieindelning av neuroblastom (INSS) har använts sedan 1986 för att stadieindela NBL , men det fanns en betydande global variabilitet i tillämpningen av detta system, som till viss del är beroende av lokala protokoll och erfarenheter . Det är också ett postoperativt stadieindelningssystem och är därför beroende av den lokala kirurgens expertis. Bedömningen av risken före operationen ansågs nyligen behöva definieras bättre, och man förlitar sig nu mer på preoperativ bildbehandling. International Neuroblastoma Risk Group (INRG) inrättades därför 2004 för att skapa ett mer omfattande system för stadieindelning. INRGSS har fyra enklare sjukdomsstadier som sammanfattas i tabell 2 . INRGSS har inte utformats för att ersätta INSS och centra kommer troligen att använda båda vid behandling av NBL-patienter. Det som INRGSS möjliggör är en prekirurgisk bedömning av tumörer, där avbildningen utgör ett viktigt bidrag till detta. För att möjliggöra en konsekvent rapportering har INRG identifierat bilddefinierade riskfaktorer (IDRF) – dessa beskriver förhållandet mellan tumören och intilliggande kärl-, luftvägs- eller nervsystemstrukturer, som helst inte bör skadas vid operationen .

Bilddefinierade riskfaktorer (IDRFs)

Tillhörigheten till IDRFs sammanfattas i tabell 3. De kan förenklat beskrivas som större kärlomfattning, komprimering av luftvägarna eller CNS-infiltration. Kärlomfång definieras som 50 % eller mer omkretsning av kärlet, med undantag för njurkärlen där varje tumör som gränsar till njurkärlen betraktas som en IDRF .

Förberedande bevis tyder på att avsaknad av IDRF:er leder till en mer fullständig resektion, och att förekomsten av IDRF:er resulterar i mer postoperativ morbiditet . Det är för närvarande okänt om förekomsten eller frånvaron av IDRFs påverkar den totala överlevnaden.

Hantering

COG stratifierar risken som låg, intermediär eller hög baserat på prognostiska faktorer och INSS-stadiesystemet. Patienter med låg risk har en 5-årsöverlevnad > 95 % med intermediära och höga riskgrupper på 90-95 % respektive 40-50 % . Behandlingsstrategierna omfattar en kombination av kirurgi, kemoterapi och strålbehandling, med ytterligare myeloablativ behandling och på senare tid även immunterapi för högrisksjukdom. Det kliniska tillvägagångssättet bör inbegripa en tvärvetenskaplig diskussion efter en grundlig riskbedömning. Patienter med låg risk och lokala tumörmassor bör opereras bort. Detta kan ske efter kemoterapi för att försöka krympa massan och säkerställa fullständig resektion. Patienter med medelhög risk får kemoterapi följt av kirurgi . Högriskpatienter får en mer intensiv kemoterapi följt av resektion och därefter myeloablativ kemoterapi . Strålbehandling direkt mot massan ges också rutinmässigt till högrisktumörer efter kemoterapi.

Nefroblastom (Wilms tumör)

Bakgrund

Nefroblastom kallas vanligen för Wilms tumör, efter Dr Max Wilms, den tyske kirurg som först beskrev den 1899. Det är den vanligaste maligniteten i njurarna hos barn och utgör totalt 6 % av maligniteterna hos barn . Efter hydronefrosis och multizystisk dysplastisk njure är det den vanligaste orsaken till en njurmassa hos ett barn . Den uppträder vanligen i barndomen med en högsta incidens mellan 3-4 år. Den är lite vanligare hos personer av afrikansk härkomst.

Wilms tumör är en odifferentierad mesodermal tumör som innehåller en varierande mängd embryonala njurelement (blastema, epitel och stroma) . Det finns nu två distinkta histopatologiska typer baserade på prognos – gynnsamma (över 90 %) och ogynnsamma (6-10 %). De anaplastiska och sarkomatösa varianterna är de ogynnsamma histologierna som förknippas med ett sämre resultat.

Associationer och riskfaktorer

Nefroblastomatos, som består av omogen metanefisk vävnad (nefrogena rester), anses vara en föregångare till Wilms tumör . Den exakta risken för utveckling av Wilms tumör på en bakgrund av nefroblastomatos är dock oklar. Om en borttagen njure som innehåller en Wilms-tumör visar sig ha nefroblastomatos finns det en 20-procentig risk att utveckla en Wilms-tumör i den kontralaterala njuren .

Syndrom som är associerade med nefroblastomatos inkluderar trisomier 13 och 18, Beckwith-Weidemann (10-20 % risk för Wilms; gigantism, makroglossia, omfalocoele och genitourinära avvikelser, associerad med en onormal WT2-gen på 11p15) och Drash-syndrom (tvetydiga genitalier och progressiv njursvikt hos genotypiska män, associerad med en onormal WT1-gen på 11p13).

Andra tillstånd som är associerade med Wilms tumör inkluderar hemihypertrofi (WT2-genen), WAGR-syndromet (Wilms tumör, aniridi, genitourinära avvikelser och mental retardation, WT1-genen), sporadisk icke-familiell aniridi, neurofibromatos typ 1 och cerebral gigantism (Sotos syndrom) .

Kliniska drag

Presentationen är vanligen med en stor, smärtfri bukmassa och mycket lite konstitutionella symtom . Upp till 10 % upptäcks tillfälligt efter trauma, 25 % har mikroskopisk hematuri och 25 % uppvisar hypertoni sekundärt till reninproduktion .

Diagnos

Röntgenbilder av buken är ospecifika för Wilms-tumörer. Om de utförs kan man se en mjukvävnadsmassa som förskjuter tarmslingor.

Diagnostik och avbildning av Wilms-tumör börjar i allmänhet med US , som kan utvärdera om massan verkligen är intra- eller extrarenal och om den är solid eller cystisk . Det bör noteras att Wilmslesioner ofta verkar ha stora hypoekoiska områden på grund av central nekros och cystbildning. Hyperechoiska områden kan vara områden med fett, förkalkning eller blödning. Det kan också, vilket är mindre vanligt, förekomma som en fast sfärisk massa. I motsats till neuroblastom är kärlen förskjutna snarare än inneslutna eftersom tumören direkt förskjuter intilliggande strukturer när den växer. Man uppskattar att kärlinvasion förekommer i cirka 5-10 % av fallen . US är användbart för bedömning av kavalitetsgenomgång och IVC-tumörtromb och är enligt vår erfarenhet den metod som är att föredra för detta. I en nordamerikansk studie var kontrastförstärkt datortomografi mer känslig för sjukdom i dessa kärl och de rapporterade att US inte alltid är nödvändigt om en datortomografi redan har bekräftat förekomsten av trombus. Njurvenstrombus kan vara svårare att utvärdera eller utesluta med US, och CT eller MRT tenderar att vara lättare att tolka i denna situation.

Och även om det ännu inte slutgiltigt har visats att den är överlägsen CT, är den föredragna avbildningsmodaliteten vid diagnosen nu utan tvekan kontrastförstärkt MRT, hos dessa barn med ett så gynnsamt långtidsutfall. I likhet med datortomografi kan MRT också lätt påvisa ”klotecken” av normal njurvävnad runt tumören. Tumörens utbredning kan lätt visualiseras på T1W- och T2W-sekvenser utan kontrast, men små bilaterala tumörer och fyndplatser för nefroblastomatos syns ofta bäst efter gadoliniumtillförsel. Isovolumetriska sekvenser, som möjliggör rekonstruktioner i andra ortogonala plan, kan vara särskilt användbara vid bilateral sjukdom när njurbevarande kirurgi är den operativa strategin.

MR-fynd i Wilms tumör är låg signalintensitet på T1W, med varierande/hög signalintensitet på T2W . Foci av nefroblastomatos kan vara små cystiska lesioner som är hyperintensiva på T2W, men sklerotiska nefrogena viljor kan förefalla fibrotiska och vara relativt hypointensiva på T2W-sekvenser. De icke-cystiska komponenterna i Wilms-massan uppvisar vanligtvis begränsad diffusion på DWI.

Vissa kirurger kan rimligen föredra senare preoperativ datortomografi före operationen, och detta skulle i allmänhet vara en lokal preferens . Övervakning efter behandlingen av bilateral sjukdom bör ske med MRT och inte CT för att minska strålningsbördan hos dessa barn, av vilka de allra flesta har en god långtidsprognos, men vissa institutioner kan på kirurgens begäran göra postoperativa bilder med CT.

Det råder fortsatt osäkerhet om vilken roll preoperativ staging thorax-CT spelar vid diagnostik av små lungmetastaser vid Wilms tumör. CT är förvisso överlägsen lungröntgen när det gäller att upptäcka små lesioner, men dessa utgör kanske inte alltid metastaser. För patienter med unilateral Wilms-tumör med lungläsioner som endast är synliga på CT av bröstkorgen och som inte syns på röntgenbilder av bröstkorgen (men som bedöms vara metastaser och behandlas som sådana) skiljer sig inte deras totala överlevnad och händelselösa överlevnad från de patienter vars lungläsioner inte bedömdes vara metastaserade. Röntgenundersökningen av bröstkorgen är dock inte kontroversiell när det gäller patienter som efter operationen visar sig ha ogynnsam histologi eller sjukdom i stadium III, eftersom en korrekt stadieindelning vid diagnosen tycks förbättra den totala överlevnaden hos dessa patienter .

PET-CT spelar för närvarande ingen roll vid den första diagnosen av Wilms-tumörer eftersom den allmänna prognosen är utmärkt och strålningsexponeringen bör minimeras. Hos patienter som har fått återfall kan rutinmässig PET-CT vara till nytta eftersom deras prognos är mer försiktig och den bästa chansen till bot är vid det första återfallet. En noggrann stadieindelning och upptäckt av den metastatiska sjukdomens fulla omfattning skulle därför underlätta överlevnaden.

Wilms tumör följer klassiskt ”10-talsregeln”: upp till 10 % kan ha en ogynnsam histologi, 10 % är bilaterala, 10 % har vaskulär invasion, 10 % har förkalkningar på datortomografi och 10 % har lungmetastaser vid presentationen.

Staging

Staging av Wilms har utvecklats av National Wilms Tumour Study (NWTS) och det nuvarande stadiesystemet används av COG (tabell 4). Samma postoperativa stadieindelningssystem används i europeiska SIOP-studier, dock efter kurser av preoperativ kemoterapi i stället för med en inledande operation som i COG-studier. Noggrann stadieindelning, särskilt närvaron eller frånvaron av nodal sjukdom, är avgörande för Wilms tumör för att säkerställa att lämpliga behandlingsvägar följs .

Hantering

En unilateral Wilms tumör behandlas med nefrektomi. Neoadjuvant kemoterapi är användbart för att krympa tumörstorleken före operationen, men den europeiska (SIOP) och amerikanska tillämpningen av detta skiljer sig åt. SIOP föredrar preoperativ kemoterapi eftersom det underlättar operationen och minskar risken för tumörspridning. Resultatet är färre sjukdomar i stadium III, vilket innebär att vissa patienter får en lägre stadieindelning. Strålbehandling är indicerad för lokalt stadium III, så de nedstagrade patienterna undviker detta och de långvariga följderna av strålbehandlingen. I SIOP-studier rapporteras något högre andel lokala återfall, men dessa strålbehandlingsnaiva patienter tycks ha höga räddningsfrekvenser. Det amerikanska tillvägagångssättet är inledande kirurgi och därefter kemoterapi efter postoperativ stadieindelning.

Hos barn med bilateral sjukdom är det terapeutiska tillvägagångssättet och filosofin mycket olika. Njurbevarande kirurgi blir av största vikt. Preoperativ kemoterapi är avgörande eftersom varje njure i slutändan stagas separat. Hemi-nefrektomi, kilresektioner och nefronsparande kirurgi kräver noggrann preoperativ avbildning. Det kirurgiska tillvägagångssättet vid bilateral sjukdom syftar till att om möjligt skona all normal njurparenkym.

Behandlingen av Wilms tumör hyllas som en av de största framgångshistorierna inom den moderna onkologin. Resultaten från NWTS-gruppen har visat att den totala 10-årsöverlevnaden för gynnsam histologi är 96-89 % för sjukdomsstadium I-III (82-49 % för ogynnsam histologi), 81 % för sjukdomsstadium IV (18 % för ogynnsam histologi) och 78 % för sjukdomsstadium V.