1 INTRODUKTION

Kvinnor lever längre än män runt om i världen, oavsett kultur eller socioekonomisk status (UnitedNations, 2015; Zarulli et al., 2018). Kvinnors livslängd observeras även i djurriket (Barrett & Richardson, 2011; Bronikowski et al., 2011; Clutton-Brock & Isvaran, 2007) på grund av orsaker som kan vara extrinsiska, intrinsiska eller båda. Extrinsikala orsaker till könsskillnader hos ryggradslösa djur kan signalera antagonistiska överlevnadsstrategier: kvinnliga feromoner förkortar hanarnas livslängd hos Drosophila (Gendron et al., 2014), och manliga sekret förkortar hermafroditens livslängd hos C. elegans (Maures et al., 2014). Inneboende effekter – som verkar inom organismen – ligger till grund för längre livslängd hos organismer efter avlägsnande av reproduktiva celler eller organ hos hermafroditer i C. elegans (Berman & Kenyon, 2006), han- och honhundar (Hoffman, Creevy, & Promislow, 2013), och möjligen även hos män, vilket antyds av en studie av eunucker (Min, Lee, & Park, 2012). Ändå är orsakerna till inneboende könsskillnader i livslängd fortfarande till stor del okända. Den genomgående kvinnliga livslängden hos människor, även vid tidig död under svåra epidemier och svält (Zarulli et al., 2018), tyder på en roll för den medfödda biologin i överlevnadsgapet mellan könen. Här försökte vi identifiera inneboende orsaker till kvinnlig livslängd hos däggdjur.

Könskromosomer eller gonader orsakar inneboende könsskillnader hos däggdjur, men om de direkt bidrar till ökad kvinnlig livslängd är okänt i däggdjurs åldrande. För att dissekera dessa etiologier använde vi möss med fyra kärngenotyper (FCG) (Arnold, 2004). Hos möss och människor finns Sry-genen normalt på Y-kromosomen och kodar för ett protein (testikelbestämmande Y-faktor) som inducerar utveckling av testiklar och perinatal maskulinisering. Hos FCG-möss finns Sry i stället på en autosom, vilket gör det möjligt att ärva Sry- och därmed den manliga testikelfenotypen – med eller utan Y-kromosom.

Genmanipulationen av SRY genererar XX- och XY-möss, var och en med antingen äggstockar (O) eller testiklar (T): XX(O), XX(T), XY(O), XY(T) (figur 1a). Gonadala hormonnivåer hos FCG-möss med samma gonader är jämförbara, oavsett könskromosom (Gatewood et al., 2006; McCullough et al., 2016). I FCG-modellmöss är en könsskillnad med en huvudeffekt som statistiskt sett skiljer sig åt beroende på genotyp (XX vs. XY) könskromosomförmedlad; en skillnad som skiljer sig åt beroende på fenotyp (äggstockar vs. testiklar) är gonadkönsmedierad (figur 1b). Exempel på åldersrelevanta FCG-musstudier visar att XX förbättrar blodtrycksregleringen (Pessoa et al., 2015) och dämpar experimentella hjärnskador (Du et al., 2014; McCullough et al., 2016).

För att utforska könsbaserade skillnader i livslängd genererade och åldrade vi över 200 möss från FCG-modellen på en kongenisk C57BL/6J-bakgrund och undersökte åldersberoende dödlighet från mitten av livet till hög ålder (12-30 månader) (figur 1c). Vi undersökte först om mortaliteten hos ”typiska” honor (XX,O) och hanar (XY,T) återger mönstret för honors livslängd. Det var faktiskt så att åldrande honor (XX,O) levde längre än åldrande män (XY,T) (figur 1d; stödjande information, tabell S1).

Vi mätte därefter huvudeffekter av könskromosomer och gonader på överlevnad vid åldrande. XX-möss med äggstockar eller testiklar levde längre än XY-möss med båda gonadfenotyperna, vilket tyder på en huvudeffekt av könskromosomerna på livslängden (figur 1e; stödtabell S2). Möss med äggstockar (XX & XY) tenderade att leva längre än möss med testiklar (XX & XY), vilket tyder på att gonaderna påverkar livslängden (figur 1f; stödjande information, tabell S2). Sammantaget visar dessa data att XX-genotypen ökar överlevnaden vid åldrande – och tyder på en skyddande effekt av äggstockar.

För att ytterligare förstå fördelarna med kvinnlighet på överlevnad vid åldrande jämförde vi direkt de fyra grupperna av möss. Hos möss med äggstockar ökade XX livslängden jämfört med XY (figur 2a; tabell S3 i stödinformation). Hos möss med testiklar tenderade dödligheten att vara högre totalt sett och skiljde sig inte mellan XX- och XY-genotyperna (figur 2b; stödjande information, tabell S3). Äggstockar ökade livslängden hos XX-, men inte hos XY-möss (figur 2c,d; stödtabell S4). Detta tyder på att kvinnliga gonadhormoner, genom organisatoriska (långsiktiga) eller aktiverande (kortsiktiga) effekter, ökar livslängden i närvaro av en andra X-kromosom.

Då XX-genotypen visade en huvudeffekt på den totala överlevnaden testade vi därefter om den ökar motståndskraften mot död när som helst under åldrandet. Vi använde rutnätssökmetoden (Lerman, 1980) för att bestämma den tidpunkt då XX- och XY-livslängdskurvorna förändras i förhållande till varandra hos möss med matchande gonader. Vi mätte sedan statistiska skillnader mellan de två kurvorna före och efter den punkten för att bedöma om XX ökar överlevnaden när som helst under åldrandet. Hos möss med äggstockar ökade XX överlevnaden efter 21 månader (figur 2e; tabell S5 i stödinformationen). Hos möss med testiklar ökade XX också överlevnaden, men fördelen var tidigare, före 23 månader, och förändrade inte den maximala livslängden (figur 2f; tabell S6 i stödinformation). Oberoende av maximal livslängd ökade alltså XX-genotypen överlevnaden under åldrandet hos både han- och honmöss, om än vid olika tidpunkter.

Det är viktigt att notera att livslängd och dess ingrepp hos möss påverkas av stam, understam, miljö, kost och ännu oidentifierade faktorer (Austad & Fischer, 2016). Således kan förekomsten, omfattningen och riktningen av könsbias i livslängden variera mellan muskolonier, även bland C57BL6-understammar. Framtida studier som undersöker blandade genetiska bakgrunder på olika geografiska platser kommer att vara värdefulla. Icke desto mindre är våra data tydliga och visar att honkön som härrör från XX-könskromosomkomplementet, i kombination med exponering för ovariala gonad, förlängde livslängden; dessutom ökade XX-genotypen i sig själv överlevnaden hos åldrande han- och honmöss.

Om närvaron av en andra X-kromosom eller avsaknaden av en Y-kromosom dikterar de genetiska orsakerna till denna inneboende kvinnliga fördel återstår att fastställa. Vidare förtjänar det att studeras hur hormonsignalering inducerar ovariemedierad överlevnad i närvaro av en andra X-kromosom. Viktiga vägar som ligger till grund för en XX-ovariell interaktion skulle kunna omfatta IGF1-signalering (Brooks & Garratt, 2017), telomerer (Barrett & Richardson, 2011) eller mitokondriella funktioner (Gaignard et al., 2015).

Evolutionärt tryck kan ligga på ökad överlevnad och längre livslängd hos honor för att säkerställa ytterligare vård och bättre kondition för generationer av genetisk avkomma. Alternativt kan fler dödade hanar gynna nästa generation genom att minska konkurrensen om resurser och parningar. Identifiering och modulering av inneboende XX-avledda mekanismer för kvinnlig fördel skulle kunna öppna nya vägar för att modifiera och öka det friska åldrandet hos båda könen.