臨床における異種移植は、血管を持たずHARやAHXR拒絶反応がない異種細胞を使って指示されています … 続きを読む 豚膵島を糖尿病の霊長類に移植し、豚膵島が血糖コントロールを回復し、生存期間を延長することを実証した。 豚胎児神経細胞はパーキンソン病やハンチントン病の患者に片側移植され、ある程度の臨床的改善が観察されています。 これらの臨床細胞異種移植研究は、異種細胞治療が、細胞機能不全や細胞死を特徴とする様々なヒトの病気や障害に対して、ヒトのレセプト臓器の機能不全を回復させる有望なアプローチであることを実証している。 それは、ブタのようなソース動物がヒトと同等の物理的または生理的特性を有しているため、宿主組織で発生する異種移植細胞の種を超えた生理的活性と代謝調節が存在するためである。 がんが組織内で発生すると、がん細胞の増殖や転移により、不可逆的な末期の組織・臓器不全を引き起こす可能性があり、脳、肺、肝臓、腎臓などの重要臓器にがんが発生すると、臓器機能が損なわれて不全となり、死に至る。 例えば、肝臓の腫瘍は、肝硬変を進行させ、肝機能を低下させ、重症化すると肝不全を引き起こし、死に至る可能性があるため、早期の腫瘍患者には肝移植が最良の治療選択肢となります。 そこで、肝臓がん患者に異種ブタ肝細胞を移植することで、部分的な肝機能の回復が期待できます。

前述のように、がんは組織が傷つき、傷ができることで発症しますが、がん細胞が傷の治癒反応を乗っ取って自らの利益のために組織の再生を助けるように、複数の成長因子やサイトカインによって細胞増殖が促進されます。 遺伝的、エピジェネティックに変化した癌細胞は、傷害部位で増殖能を持ち、炎症細胞や成長/生存因子の助けを借りて、慢性創傷が治癒しない、あるいは過熱した創傷として組織を支配して増殖する . さらに、手術、化学療法剤、放射線療法は、正常な組織を損傷し、炎症や傷を引き起こすため、がんの進行や転移を促進する可能性があります。 したがって、創傷治癒と炎症を標的とした治療法は、がんの成長、転移、治療への反応を制御するための別の作用機序を提供する可能性があります。 ブタ皮膚異種移植片が創傷に作用するように、異種細胞療法は創傷治癒を促進し、がんを促進する慢性炎症を抑制するような作用をもたらすかもしれません。 がんの免疫監視には、自然免疫と適応免疫の両方が関与しており、T、B、ナチュラルキラーT（NKT）リンパ球、NK細胞、樹状細胞（DC）、エフェクター分子、制御経路などの特定の自然免疫と適応免疫が、腫瘍形成を抑えるために総体的に機能します。 CTLA-4、PD-L1、PD-1などの免疫チェックポイント阻害剤を用いたがん免疫療法の治療効果には、このがん免疫編集過程が関与しており、腫瘍の逃避機構を標的とした宿主の免疫抑制状態を逆転させる。 このような免疫の力を利用し、抗腫瘍免疫反応を高めて、形質転換した腫瘍細胞を排除する治療法をデザインすることは、非常に興味深いことである。 最近のゲノム解読とバイオインフォマティクスの進歩により、癌に対する抗腫瘍免疫反応は、癌の進化を促す進行性突然変異の過程で生じた、腫瘍細胞にのみ発現する癌ネオアンチゲンの性質が明らかになり、これらの癌ネオアンチゲンがDC細胞によって提示されるペプチドエピトープを生み出し、T細胞区画が悪性細胞表面の主要組織適合複合体に発現してその認識を誘導し、トランスフォーム癌細胞を拒絶するということがわかってきた。 宿主が形質転換したがん細胞を拒絶する、あるいは移植された異種細胞を拒絶する免疫応答の分子・細胞機構を比較すると、多くの共通点がある。 どちらの細胞も、宿主の体内では非自己細胞とみなされ、自然免疫と適応免疫によって体内から拒絶される。 血管がなければ、ヒト血清中の抗ゼノ抗体が抗体反応を誘導して超急性拒絶反応を起こすことはなく、代わりにT細胞、NK細胞、マクロファージが移植された異種細胞の拒絶に主要な役割を果たす . 異種抗原に対するこれらの細胞性免疫応答は、固形臓器異種移植と比較して、同種移植のような細胞異種移植においてより重要な役割を担っている . 異種T細胞応答は、受容体抗原提示細胞による異種抗原ペプチド提示（受容体クラスII分子上）を介した受容体T細胞刺激を伴い、T細胞受容体レパートリー、アクセサリー分子相互作用、サイトカイン産生など同種応答と同様の強さと特異性を有しています …。 異種T細胞を介した拒絶反応には、細胞傷害性T細胞の殺傷、IL-2刺激によるヘルパーT細胞、あるいはCD4 T細胞刺激によるNKを介した直接細胞殺傷の活性化が関与していると示唆されている . そして、ブタ膵島の霊長類への異種移植には、抗IL-2受容体、抗CD154抗体を用いたT細胞コスト刺激遮断免疫抑制療法が用いられた。 移植された異種細胞は、細胞性拒絶反応に加えて、血小板、凝固系、補体系の活性化、白血球の浸潤を伴う移植ブタ膵島の即時血液媒介性炎症反応などの宿主体液性免疫反応の標的にもなり、膵島の損失をもたらす。

したがって、腫瘍のある特定の組織に異種組織特異的な細胞を移植すると、異種細胞を拒絶する細胞性・液性免疫拒絶反応が起こり、同時に腫瘍を拒絶する抗腫瘍免疫応答が復活する可能性があるのである。

最近の免疫チェックポイント阻害剤（抗CTLA4抗体、抗PD/PD-L1抗体）は、再発・転移性がんの治療において大きな飛躍を遂げていますが、奏効率は限られており、一部の反応する患者は依然として抵抗性を獲得し、進行しています。 免疫チェックポイント阻害剤と比較して、我々の仮説に基づく異種細胞療法は、自然免疫と適応免疫のすべての側面を含む自然拒絶免疫応答を誘導し、さらに複数の抗腫瘍免疫応答を共時的に復活させ、高い奏効率とより持続的ながん制御を達成できる可能性がある。 一方、免疫チェックポイント阻害剤は、ある特定の免疫抑制経路を人工的に標的として遮断するため、PD-L1などのチェックポイント分子が発現していない腫瘍では治療効果が得られず、抵抗性を獲得した患者では治療が失敗する可能性がある。 また、正常で機能的な異種細胞をがん臓器に移植することで、患者の生理機能を改善することができますが、免疫チェックポイント阻害療法では、免疫抑制経路を抗体によって人為的かつ特異的に遮断するので、免疫異常により、患者に軽症から重症までの様々な免疫療法関連の有害事象を引き起こす可能性があります …。

臨床応用の前に、前臨床動物試験で癌に対する異種細胞治療の有効性と安全性を評価し、投与量、投与経路、考えられる作用機序を示唆し、起こりうる有害事象を予測することができる。 マウスを用いた癌のモデル化が進み、腫瘍細胞株や摘出物をマウスに移植する、化学発癌物質やウイルス発癌物質を用いて腫瘍を誘発する、腫瘍を発生する遺伝子改変マウスを作製するなど、癌の発生と進行の複雑な過程を研究し、新規治療法を検証することができるようになった。 これらのマウスがんモデルは、前臨床試験において、異種細胞移植の効果を評価し、有効性や腫瘍の病理生物学的変化を判定し、移植された異種細胞の腫瘍に対する運命や作用を調べるために使用することができます

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