臨床像と診断

X連鎖重症複合免疫不全症 (SCIDX-1) は報告例の約45%を占める最も多いSCIDの型（McWilliams et al, 2015）である。 最近、新生児スクリーニングの知見に基づくSCIDの発生率の推定が改訂され（Kwanら、2014）、SCIDX-1の発生は、男性出生数約6万分の1と予想できる。

通常、SCIDX-1患者は生後数ヶ月に、重度の感染に対する感受性と成長不全という上記の表現型を呈した状態で現れる。 臨床検査では、免疫グロブリン産生はないにせよ、B細胞は保たれているものの、T細胞およびNK（ナチュラルキラー）細胞のリンパ球減少が深刻であることが通常明らかにされる。 成熟T細胞は末梢血から消失しているだけでなく、末梢リンパ組織にもほとんど見られません。 胸腺は皮質髄質の分化を欠き、リンパ系前駆体は乏しく、ハッサル小体も存在しない。

SCIDX-1は典型的な臨床症状を示すことから容易に認識されるが、非典型的な臨床症状や検査結果を示す症例もいくつか報告されており、それらは症状が軽いか、臨床症状の発現が遅れ、T細胞の数や機能が徐々に失われている(Brookes et al..)。 1990; de Saint-Basile et al., 1992; Schmalstieg et al., 1995; Thrasher et al., 2005; Hsu et al., 2015）、及び／又は異常な数のT細胞及び／又はNK細胞の存在（Mella et al., 2000; Ginn et al., 2004; Estevez et al., 2014）である。 さらに、オーメン症候群を模倣するSCIDX-1の臨床提示も記載されている（柴田ら、2007；和田ら、2008；Gruberら、2009）。

SCIDの名称が示すように、本症はX連鎖の遺伝性疾患であり、母体のT細胞生着によってT細胞数が高くなり、SCIDX-1の診断が遅れることがある。 SCIDX-1の基となる遺伝子は、1980年代半ばにX染色体の長腕（Xq13）に初めてマップされた（de Saint Basile et al, 1987; Puck et al, 1993a）。 その後、サイトカイン受容体の共通γ鎖（IL2RG（インターロイキン2受容体γ））をコードする遺伝子がクローニングされ、同じ遺伝子座に局在したことから、SCIDX-1患者はIL2RG遺伝子産物の発現に影響を与える変異を有していると認識されるようになった。 は、インターロイキン（IL）-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、およびIL-21のサイトカイン受容体の重要な構成要素である共通γ鎖（γc、CD132としても知られている）（Kovanen and Leonard、2004年）。 したがって、IL2RGは、変異した場合、SCIDX-1を引き起こす遺伝子として同定された（Takeshita et al, 1992; Noguchi et al, 1993; Puck et al, 1993b）。 IL2RG遺伝子は、ゲノムDNAの4.5kbに及び、それは1124ヌクレオチドのcDNA（相補的デオキシリボ核酸）をコードする8つのエクソンで組織化されている。 γcタンパク質はサイトカイン受容体ファミリーの一員であり、リンパ系、骨髄系細胞、造血前駆細胞の表面に発現している（Leonard, 1994; Orlicら, 1995）。 分子の細胞外部分はエキソン1-5によってコードされ、遺伝子ファミリーに保存されたシステインと反復トリプトファン、セリン (WSXWS) モチーフを持つ。 エキソン6の大部分は膜貫通部分をコードし、エキソン7-8はヤヌスキナーゼファミリーメンバー3（JAK3）と会合する細胞内ドメインをコードする（Russellら, 1994; Miyazakiら, 1994）。 罹患患者から分離された変異は、IL2RG配列の至る所に見られるが、特にエクソン3-5に集中している。 ミスセンス変異は罹患した患者に見られる最も一般的な病原性変化であり、ナンセンス変異と挿入／欠失がそれに続く（Puckら、1996）。 γcの発現と機能を奪う変異は、罹患患者に典型的なSCIDの表現型をもたらすと考えられる。 一方、SCIDX-1の非典型的な臨床症状は、IL-2に対する保存された結合親和性を有するγcタンパク質の発現量を低下させるIL2RGのスプライスサイトまたはミスセンス変異を有する患者、あるいはJAK3との相互作用を減少させ、したがってT細胞活性化を損なうγc遺伝子変異を有する患者で記述されている（DiSantoら、1994年；Russellら、1994年；Schmalstiegら、1995年）。 最後に、IL2RGのいくつかのミスセンス変異は、IL-2（またはIL-7）結合が減少した正常量のγcタンパク質の発現をもたらすかもしれない（Sharfeら、1997；Kumakiら、1999）。

この疾患の病態生理学は、いくつかの重要なサイトカインシグナリング経路におけるγcの決定的役割により定義されている（図1）。 IL-2RαおよびIL-2Rβサブユニットとともに、γcはIL-2の細胞受容体を構成し、JAK3の活性化を通じたそのシグナル伝達には必須である（Leonardら、1994）。 さらに、γcは、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、およびIL-21の受容体のメンバーでもあり、そのシグナル伝達を仲介する（KovanenおよびLeonard、2004年）。 したがって、SCIDX-1の表現型は、これら6つのサイトカイン/受容体システムすべてにおける複合的な欠陥の結果であると言える。 IL-7シグナルの欠如は、T細胞の分化不全の根底にある主な理由として受け入れられている。 マウス研究では、IL-7シグナルがリンパ球の発生に重要であることが示されており（Peschonら、1994；von Freeden-Jeffryら、1995；Puelら、1998）、SCIDX-1患者におけるその機能の欠如は、胸腺における初期T細胞前駆細胞の増殖および生存に異常をもたらし、T細胞のリンパ球減少を引き起こすと考えられている。 SCIDX-1におけるB細胞機能の欠陥は、Bリンパ球の分化と免疫グロブリン産生の制御に主要な役割を持つIL-4およびIL-21受容体を介したシグナル伝達の異常に起因すると考えられる（Nelmsら、1999；Ozakiら、2002；Recherら、2011）。 一方、CD34+造血前駆細胞からのCD56+NK細胞生成の誘導におけるIL-15（幹細胞因子との組み合わせ）の役割（Mrozekら、1996）を考えると、SCIDX-1に見られるNK細胞欠損の原因は、IL-15シグナルの欠陥であると考えられる。

Figure 1. 切断型複合免疫不全症（SCID）T-B+において影響を受ける生化学的経路の模式図である。 インターロイキン（IL）-2、IL4、IL-7、IL-9、IL-15、およびIL-21受容体のシグナル伝達におけるγcおよびヤヌスキナーゼファミリーメンバー3（JAK3）の役割を示している。 IL-7受容体を介したIL-7シグナルの伝達におけるIL-7Rα鎖の役割も表されている。

男児に感染症とリンパ球減少の臨床歴があれば、SCIDX-1を疑わなければならない。 胸腺影の欠如とSCIDの陽性家族歴は、追加的で明白な診断の手がかりとなる（McWilliamsら、2015年）。 γc細胞表面発現のフローサイトメトリー分析は、SCIDX-1の診断を示すことができる、簡単で迅速な手順である。 しかし、リンパ球の表面上のγc分子のフローサイトメトリー検出は、リンパ球減少症または母体T細胞の紛らわしい存在の可能性のために、困難であり得る。 さらに、フローサイトメトリー抗体によって認識されるγcエピトープに影響を与えないいくつかの遺伝子変異は、正常なγc発現と両立する（Puckら、1997b）。 最後に、稀なケースとして、復帰事象の存在により、末梢血リンパ球におけるγcの配列と発現が正常であることが証明されている（Stephanら、1996；Kawaiら、2012）。 したがって、SCIDX-1の古典的な臨床像、特に非典型的な臨床像のいずれにおいても、確定診断はIL2RG遺伝子座の遺伝子解析と病的遺伝子変異の同定に基づいて行われる。 他の遺伝病と同様に、SCIDX-1患者に影響を及ぼす特異的な分子欠損を決定することにより、女性の親族に対する保因者の検出や、リスクのある男性胎児に対する出生前診断の可能性が開ける（Puck et al, 1997a）。 Bリンパ球の循環を伴うT細胞リンパ球減少症も完全なDiGeorge症候群の特徴であるが、NK細胞の存在を含む特徴的な関連臨床症状および検査結果に基づいて疑う必要がある。 最後に、SCIDX-1患者の約2-5％が低B細胞数を示すことから（Buckley et al, 1997）、リコンビナーゼ活性化遺伝子（RAG）-1、RAG-2またはArtemis遺伝子の欠損による常染色体劣性遺伝性SCIDも考慮すべきである。

未治療の場合、SCIDX-1の予後は悪く、細菌、ウイルス、真菌感染に対する積極的な治療や、移植片対宿主病（GvHD）回避のための血液製剤照射やBCGなどの生ワクチンを控えるなどの義務的措置にもかかわらず、典型的な臨床症状を示すほとんどの男子は、生後1～2年で感染症合併により命を落とします。 免疫グロブリン補充療法やその他の予防措置は現実的な長期的アプローチではなく、免疫系の機能を回復させるための措置を緊急に実施する必要がある

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