Discussion

血清25(OH)D不足はSSc患者の50%以上で認められ、季節による著しい変動がほぼ全ての患者で確認された。 さらに、我々の知る限り初めて、25(OH)D血清濃度の欠乏/不足は、標準的な経口補充とは無関係であることが判明した。

実のところ、SSc患者の80％以上で25(OH)D血清濃度は30ng/ml未満であった。 腸管でのカルシウム吸収は30～32ng/ml以上で最適化され、25(OH)Dが31ng/ml以下になると副甲状腺ホルモンが上昇し始めるため、この「充足」のカットオフレベルが報告された。

予想通り、カルシウム値は25(OH)D血清濃度とほぼ有意に相関し、逆にPTH値は有意に上昇しなかったが、おそらくこれらのデータは、調査した患者数が少なかったことが影響していると考えられる。 その良い例がSLEで、血清25(OH)D濃度はビタミンD受容体（VDR）多型と関連していた。

最近の研究では、血清25(OH)Dの低濃度はびまん性SSc患者のQOLにマイナスの影響を与え、さらに、重度のNVC変化との相関が報告されて、血管関与の可能性を示唆していた …。 さらに、最近、SSc 患者の血清 IgM 抗ビタミン D 抗体が健常対照者と比較して有意な差があることが判明した。 他の著者は、より重症の疾患と25(OH)D血清濃度との相関を見いださなかった。

我々は、ヨーロッパの2つの紹介センターからの今回の大規模研究で、SSc患者において低い25(OH)D血清濃度は、肺CTスキャンでの両側の線維化とMedsgerのDSSパラメーター「末梢血管」「腎」「胃腸」に関連していることを明らかにした。

血清25(OH)D濃度が低いSSc患者では、重度の肺病変があることがすでに報告されている。 しかし、本研究では、25(OH)D濃度とDLCO値の間に線形相関は見られず、肺CTスキャンで両側の肺線維化を認めた患者では、軽度の/肺病変のない患者と比較して、より重度の25(OH)D欠乏が認められただけであった。 したがって、この場合、低ビタミンDは重度の肺構造障害にのみ関連していると思われる。

腸および肺の関与に関するデータの意義が乏しいのは、おそらくすべての患者において顕著な25（OH）D不足のためであろう。 さらに、この特定の集団は、MedsgerのDSSによる消化器病変の点で大きな差別化を示さず、クラス3および4の患者は非常に少なかった。

MedsgerのDSS「末梢血管」パラメータに関して、これはレイノー現象の重症度と指尖病変の存在（0＝正常、1＝血管拡張剤を要するレイノー、2＝指尖傷、3＝指尖潰瘍、4＝指壊疽）に基づいている。 本研究では、DUsの発生率（「末梢血管パラメータ」のステージ3）を単独で、またはいずれかの趾栄養性病変（「末梢血管パラメータ」のステージ2～4）の存在は、NVCパターンの微細血管障害と強く相関し、25（OH）D血清濃度とは相関しないようであった。 このデータは、NVCパターンが “Late “である患者は、栄養性趾間病変をより発症しやすいという文献報告を確認するものである。 おそらく、このパラメータでは、MedsgerのDSSの0度と1度だけが、血管系の機能的で軽度の変化に関連しており、ほとんどがビタミンDの効率的な代謝の欠如に影響していると考えられる。 実際、低ビタミンD症では、樹状細胞、制御性Tリンパ球（Treg）、Th1細胞およびB細胞の機能の制御の変化を通じて、自己寛容と免疫反応の障害が報告されている。 健康なコントロールでも、抗核抗体（ANA）陽性はANA陰性と比較してビタミンD血清濃度の低下と関連していた。

以前の研究では、関節リウマチ滑膜組織において、1,25-ジヒドロキシビタミンD3は、特にエストロゲン環境下で、活性化マクロファージの炎症性サイトカイン産出を抑制し、アロマターゼ活性を低下させることが実証された . 我々のグループの研究では、53人のSSc患者と35人の健康な対照者において、初めて25(OH)D血清濃度の有意な季節変化を示し、晩夏にピーク値を示し、晩冬に値を減少させた。 この結果は、皮膚に保持されているビタミンD合成相が少なくとも部分的に保存されていることを示唆するものであろう。

紫外線B線（UVB）は、皮膚で7-デヒドロコレステロールをプレビタミンD3に非酵素的に変換させる。 肝臓でプレビタミンD3は25(OH)D3に変換され、腎臓で活性型1,25-ジヒドロキシビタミンD3に変換される。 このため、人体への十分なビタミンDの供給は、まず皮膚での十分な合成によって行われる。

重度の臓器障害を持つSSc患者では、さまざまな理由（座りがちな姿勢、運動能力の低下、入院）で日光への露出が減り、ビタミンDの欠乏/不足が多く見られる一因になっている可能性がある。 さらに、SSc患者では皮膚の色素沈着が強いことが、特にびまん性病変の患者では考慮すべき要因のひとつである。 実際、皮膚のプレビタミンD産生は、メラニンがUVB光線をよく吸収することから、皮膚のメラニン量と関係があることが報告されている。 しかし、重症度とは無関係に、吸収不良の患者の中には血清ビタミンD濃度が正常で、健常者が低ビタミン血症を示すことがある。 SSc、クローン病、潰瘍性大腸炎に共通する因子として、ビタミンD不足の一因となりうるのが腸の炎症である。 糞便カルプロテクチンは、引用したすべての疾患における腸管病変の共通マーカーであり、SSc患者におけるビタミンD血清濃度低下と独立して相関することが示された . さらに、腸は、炎症がCYP24A1とCYP27B1の発現を亢進させ、1,25(OH)2Dへの高い変換率を誘導して25(OH)Dを減少させる腎外領域の1つである。

小腸の吸収能低下は、生理量/標準量の経口コレシフェロールの治療失敗の決定要因になると推測された 。

ビタミンD3（コレカルシフェロール、Dibase Abiogen Pharma、イタリア）1000IU/dieは、ビタミンD2との比較でその有効性がすでに示されているため、我々の患者には経口補給に使用されました。 2014年のコクラン・レビューでは、著者らは、ビタミンD3は自立した生活をしている高齢者や施設介護をしている高齢者の死亡率を低下させるようであり、ビタミンD2、アルファカルシドール、カルシトリオールは死亡率に統計的に有意な有益な効果を示さなかったと結論付けています。 興味深いことに、我々の患者集団では、コレカルシフェロールの経口代替療法（期間6-12ヶ月）は25(OH)D血清濃度に影響を与えなかったが、季節による明らかな影響があり、冬季に観察された患者は夏季の患者に比べ、有意により重度の低ビタミンDを有していた。 この結果は、吸収不良を特徴とする疾患による二次的なビタミンD欠乏症に関する報告と一致しているように思われる。 しかし、一部の患者では、生理量を超える量のビタミンDを投与することで、より良い結果が得られる可能性があるとする著者もいる。クロノ病では1日最大5,000IU、24週間、3〜6ヶ月、嚢胞性線維症では隔週で50,000IU、12週間使用された。 しかし、前述のように、皮膚の色素沈着の増加、加齢、日焼け止めの外用など、さまざまな要因で皮膚の産生が減少します。

スウェーデンの臨床研究では、UVB療法は、欠損した被験者の血清25（OH）D濃度を上げるのに効果的であることが示されています。

近年、動物やヒトのステロイド生成組織において、P450やCYP11A1チトクロームによって制御される新しい生体内D3代謝経路が報告されていることを言及しておく必要があります。 これらの代謝経路の産物は、25(OH)D3 や 1,25(OH)2D3 と同様の活性を持つ D3 水酸化物（主代謝物 20(OH)D3 ）である。 著者らは、ヒト皮膚線維芽細胞が D3 を 20(OH)D3, 22(OH)D3, 20,22(OH)2D3, 20,23(OH)2D3 および 1,20(OH)2D3 に変換することを証明した。 したがって、P450およびCYP11A1由来のセコステロイドは、将来、皮膚に関わる疾患において、その病原性および治療可能性について研究される可能性がある＜3995＞＜1400＞本研究にはいくつかの限界があった。 我々は対照群を持たなかったが、25(OH)D血清濃度を健康な集団の平均値と比較したのである。 しかし、SSc患者と健常者の25(OH)D血清濃度の違いを実証することは、この研究の目的の一つではなかったと言わざるを得ない。このテーマは、他の著者によってすでに取り上げられているからである。 25(OH)D血清濃度、臨床合併症、季節性、経口コレシフェロールの補充との間に存在しうる関係を調査することが主な目的であった。 しかし、25(OH)D不足は、炎症組織におけるCYP27B1の腎外活性亢進により、25(OH)Dから1,25(OH)2Dへの変換率が高いためと報告されている ……。

これはレトロスペクティブなデータ分析であったため、可能な吸収不良の重症度を評価するための他の検査（鉄または他のビタミン不足、エレットロイトの変化、低タンパク血症、低脂血症、便検査の変化）を行う機会がなかった。

最後に、患者における日光照射と皮膚色素沈着の正確な定量的報告はなかった。

結論として、SScにおける血清25（OH）D欠乏が確認された。 最後は寒い季節に悪化し、CTスキャンでの重度の肺病変や、「末梢血管」「腎臓」「消化器」の障害（MedsgerのDSS）と相関するようである。 25(OH)D血清濃度の低値は、コレシフェロールの経口投与では改善されなかった。 したがって、投与開始から3～6カ月後に25(OH)D血清濃度をモニタリングすることを提案する。 25(OH)D血清濃度が持続的に低い場合は、超生理的ビタミンD経口投与またはプログラムによるUVB光照射を考慮する必要がある.

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