薬剤使用のカテゴリーで層別すると、新規ACEI/ARB使用と退院後の継続使用は、ACEI/ARB未使用と比較して死亡率の低下と関連していたが、（ここに注意！）入院前に処方されたACEI/ARBの使用中止は死亡率の上昇と関連していた（HR, 1.23; 95% CI, 1.17-1.30 ）。 入院後のACEI/ARB使用とベースラインの併存疾患による転帰の交互作用の検定は、私の目には何も有益な結果を示さなかった。 また、AKI退院後のACEI/ARB処方がすぐか遅いかによる結果の差はなかった

Discussion

Definition of AKI

KDIGO AKI定義を日常的に集められたデータで再現することは難しい課題である。なぜなら患者はクレアチン値を定期的に検査していないしベースラインの定義は難しいことが多いからだ。 この研究は良い方法論を用いているが、まだ限界がある。 まず、2つのクレアチニン値（1つはベースライン、もう1つは病院での値）だけでは、どの程度の誤判定が起こるか想像がつきません。 プライマリケアでほとんど診察を受けていない患者は、病気の時だけ血液検査を受けるので、クレアチニン値は本当のベースラインより高くなり、AKIを過小評価することになります。 一方、定期的に外来診療を受けている患者は、定期的に血液検査を受けているので、ベースラインの腎機能をより正確に測定することができます。 疫学における誤分類は、それが曝露に関連しない限り、それほど大きな問題ではないが、この研究ではそうである可能性がある。ACEI/ARB使用歴のある患者は、より頻繁に血液検査を受けていると考えられ、AKIの定義に引っかかる可能性がより高いのだ。

もう一つの問題は、外来でCKDが進行している患者である。 入院前の血清クレアチニンの平均値と入院中の値を比較すると、実際にはAKIではなく、腎機能が着実に悪化しているにもかかわらず、AKIの定義が適用される可能性があります。 これはもちろん、その後の腎臓の状態が転帰となる場合には重要です。

理想的には、AKIの定義を構成するクレアチニン検査の数についての情報があるとよいでしょう。 入院前の最終クレアチニン値や中央値を用いた感度分析、あるいは一定数以上の血液検査を行った人に限定した分析は、AKIの定義が研究結果全体に与える影響を理解する上で有用な場合があります」

曝露の定義

日常処方データから薬剤使用を定義するには、十分に認識された問題があります。 その主なものは、患者が実際に薬を服用していない可能性があるということです。 退院後に定期的な入院前処方箋を受け取った外来患者に、1つ以上の薬剤の服用をやめるように言ったことが何度もあるでしょうか？ そのような人々は、この研究では使用者と分類される。使用者と分類されるためには、入院後6ヶ月以内に1回だけACEI/ARBの処方を受ける必要がある（それ以前も同様）ことを忘れてはならない。 つまり、患者が本当に薬を服用しているかどうかについては、かなりの誤判定があるに違いないのです。

この研究をより完全に理解するためには、レプリゼンテーションの平均回数と、たった1回でAKIユーザーと分類された人数を知ることが有用でしょう。 薬剤使用は、薬剤を処方された後、非使用者から使用者に切り替わるように時間更新されました。 しかし、AKI後のACEI/ARBの使用期間を調整した感度分析や、薬剤を中止する際の時間更新があれば、これらの薬剤の実際の影響を示すのに役立ったかもしれません。 最終的には、臨床医として最も気になるのは総死亡率です。 しかし、薬剤がすべての死因に影響を与えるわけではないことが予想されるため、総死亡率というのは厄介な結果である。 臨床試験においてACEI/ARBは心血管系死亡率を減少させるはずであるが、使用者と非使用者を比較する研究では、薬物疫学の大きな問題である適応症による交絡のために、ACEI/ARB使用者の心血管系死亡率が高くなることがよくわかるであろう。 逆に、ACEI/ARBは虚弱で死に近づいている患者でしばしば中止されるため、観察研究ではACEI/ARB使用者の方が非使用者に比べて心血管系死亡率が低くなることが多い-ただし、因果関係は不明である。 すべての死因を一緒にすると、これらの様々なバイアスの寄与を区別するのが複雑になる。

副次的な結果も同様に単純ではない。 心不全は腎臓疾患以外でも薬の重要な適応症であるのに、なぜうっ血性心不全を他の腎臓疾患と一緒にしたのか、私には不明である。 ACEI/ARB先行使用者では、非使用者に比べてうっ血性心不全の転帰が高いことが予想され、表2がそれを示唆している。使用者と非使用者を比較したうっ血性心不全の調整済みHRは1.69（95％CI 1.18-2.41）、腎アウトカムにおける他の要素よりも高い効果量となっている（ただし、ここでは転帰数が少なくなっているので、年齢と性でのみ調整している）ことに注意したい。

最後に，AKI後の腎臓のアウトカムは，血清クレアチニン値ではなく，コーディングによって定義されていることに注意することである。 これには利点がある一方で，バイアスの原因となる可能性もある。 例えば、ACEI/ARBを使用している心不全患者は、非使用者よりも血液検査を受ける可能性が高いため、最終的に非使用者よりもAKIと診断され入院する可能性がある。

その他の問題

言及すべき他の問題がいくつかある。 1つ目は、患者がAKI入院後2年間のフォローアップを生き延びなければならないことである。 これは、最も虚弱な患者における薬剤の中止によって結果が大きく左右されることを避け、長期的な転帰に関する情報を提供するための方法であると思われる。 しかし、このグループは非常に体調が悪く、死亡率も高いことがわかっているので、2年間生存した患者のみを調査することは、日常診療における結果の一般化可能性を制限することになる。 同様に、その後の回復にかかわらず、入院中にeGFRが<15ml/min/1.73m2まで低下した患者を除外すると、私たちがケアする最も病気の患者グループに対する一般化可能性が制限されます。 回復が悪い人やカリウム値が高い人は、ACEI/ARBを開始または再開しない可能性が高いだけでなく、転帰も悪い可能性が高い。 これは交絡因子ではなく、因果関係の経路上にあるものであり、著者らが調整を試みなかったのは正しいことである。

結論：私の見解

これは非常に複雑な論文であり、著者らは情報を臨床的に適切かつ可能な限り堅牢にするために多大な努力を払っている。 しかし、私にとっては、私の臨床を変えるような情報を提供してくれるものではありません。

前述のように、傾向スコアマッチングは測定された交絡因子に対するバランスを提供しますが、ここでは特に虚弱に関連する測定されない変数の可能性が大きいです。 したがって，主要転帰である総死亡率は，AKI後にACEI/ARBを処方された者がそうでない者よりも病気が軽いことで説明できる（入院前に処方されたACEIまたはARBの使用中止が死亡率の上昇と関連していた事実で裏付けられる（HR，1.23；95％CI，1.17-1.30））。 同様に、AKI後も服用を続ける患者は、腎不全や心不全の転帰のリスクが高いと推定されるため、非使用者に比べてこれらが増加するのは当然である。 私たちが必要とする重要な情報、つまりAKI後のACEI/ARBの再開について意見が一致しない場合にどうなるかは、この研究からは明らかではなく、おそらく臨床試験によってのみ対処できるもので、私は著者たちと固く同意するものである。 腎臓内科医として、私たちは日常的なデータで運用するのが難しい恣意的なAKIの定義にとらわれています。 この研究が、AKIではなく交通事故による入院で繰り返されたとします（軽症で、AKIを伴わないと仮定しましょう！）。 結果が異なると納得できますか？