ウィルキンスは、ノリッチのセント・ジャイルズ教区で、劇場チェーンも経営して成功した建築家ウィリアム・ウィルキンス（1751-1815）の息子として生まれた。 弟のジョージ・ウィルキンスはノッティンガムの大司祭となった。

ノリッチの学校で教育を受け、奨学金を得てケンブリッジのゴンヴィル・アンド・ケイアス・カレッジに入学した。 1800年に第6代ラングラーとして卒業。 1801年には、3年間で100ポンドのウォーツ・トラベリング・バチェラーシップを授与され、1801年から1804年にかけてギリシャ、小アジア、イタリアのマグナ・グラシアなどの古典的古代の遺跡を訪れることができるようになった。 この遠征には、イタリアの風景画家アゴスティーノ・アグリオが同行し、ウィルキンスはこの遠征で製図を担当するよう依頼していた。 アグリオは、ウィルキンスの著書『The Antiquities of Magna Graecia』（1807年）などの遠征の際に、記念碑のアクアチント版用のデッサンを提供した。 ウィルキンスは、1817年からディレッタンティ協会の会員となり、古典建築とゴシック建築の研究を発表し、19世紀初頭の英国ギリシャ復興期の中心人物の一人となった。

彼の建築のキャリアは、1804年にケンブリッジのダウニング大学に新たに設立されたギリシャ復興期の設計で始まった。 ジェイムズ・ワイアットによるパラディオ様式の計画が、古典的でないとして却下された後の依頼であった。 ウィルキンスは、大学の建物を一つの大きな中庭を囲むように配置しました。 1807年に始まった建設は徐々に進み、1821年にウィルキンスの計画は未完成のまま停止した。

1806年、ウィルキンスは東インド会社のためにハートフォード近くのカレッジを設計した。 この大学は、会社の解散後、ヘイリーベリー・カレッジとなった。 彼は、ワークソップ近郊のオズバートンハウスを建設・増築した。 1808年には、バースの下院議員会館のドーリア式玄関と、H・D・ハミルトン卿のためにノース・ベリックに別荘を建設している。 1809年、ハンプシャー州ノーシントンのグランジ・パークで、ウィルキンスは17世紀の既存の家を囲い込み改造し、ギリシャ神殿のような形を与え、一方の端に大きなドーリア式のポーチを設けた。 1822年から26年にかけては、ジョン・ピーター・ガンディと共同で、ポール・モールにある新しいユナイテッド・ユニバーシティ・クラブのクラブハウスを設計した。 1824年に王立協会の準会員となり、1826年には正会員となった。

ウィルキンスは、ジョン・ナッシュの計画の一部として開放されたロンドンのトラファルガー広場の開発に影響を与えた。 彼は、広場の北側に新しいナショナル・ギャラリーを建てるよう運動し、当初は既存の建物であるウィリアム・ケントのグレート・ミューズをその目的のために改築することを提案した。 政府はこの案を受け入れましたが、全く新しい建物を建設することを選択し、ナッシュとCRコッカレルによる代替案ではなく、ウィルキンスの新古典主義様式の設計が採用されたのです。 ウィルキンスは、広場そのものの整備計画も立案していた。 しかし、ウィルキンスの死後、チャールズ・バリーが最終的に行った計画は、ウィルキンスのアイデアの多くを再現したものでした。 ナショナル・ギャラリー（1832-38）の外観は、もともとロイヤル・アカデミーを併設していたため、当初から多くの不評を買った。最近では、ジョン・サマーソンが、ウィルキンスの正面には多くの長所があるが、「大きな広場を見下ろすファサードとして批判的に考えると、その弱点は明白である」と結論付けている

ウィルキンは、厳しい古典様式のロンドンの他の主要建築2件を手がけた。 ユニバーシティ・カレッジ、ガワー・ストリート、セント・ジョージ病院は、いずれも1827-28年に設計された。 彼の他のギリシャ復興様式の作品には、シアター・ロイヤル・ベリー・セント・エドマンズ（1819）、セント・ポール教会、ジョージ・ストリート、ノッティンガム（1822）、ヨークシャー博物館（1830）などがある。 ネルソン提督の記念柱は、ダブリンのものと、グレート・ヤーマスのブリタニア記念碑の2つを手がけた。 2569>

また、1814年から17年にかけてローズベリー卿のためにダルメニーハウスを、1816年にはファルマス卿のためにトレゴスナンを建設するなど、ゴシック様式の建築物も手がけている。 1823年には、ケンブリッジのキングス・カレッジの新しい建物群（ホール、学長のロッジ、図書館、トランピントン・ストリートに向かう石のスクリーンなど）の設計コンペに勝利し、同年にはトリニティ・カレッジのキングス・コートと、コーパスクリスティ・カレッジの礼拝堂などの新しい建物の建設に取り掛かった。