By Amanda Maxwell

「マウスは、遺伝子の多様性とゲノム操作の可能性という豊富なリソースを提供する唯一の哺乳類であり、したがって、人間の病気をモデル化する強力なアプリケーションです」-Justiceら（2011）

動物研究は、賛否両論の熱心な議論を引き起こす、感情に訴えるテーマです。 考えるのが嫌になる人もいるでしょうが、なぜマウスのような動物が医学に使われるのかを理解することが大切です」

マウスは医学研究において特別で重要な役割を担っています。 マウスは人間と同じ哺乳類であり、老化など多くの類似したプロセスを経て、感染や病気に対する免疫反応も似ています。 また、マウスのホルモン（内分泌）システムも私たちとよく似ている。 また、ヒトと並んで、ゲノムの全塩基配列が決定された最初の種の一つでもあります。 その結果、約80％の遺伝子を私たちと共有していることがわかりました。

先月、イノベーションセンターの科学者ドナルド・ブランチ博士は、トロント大学のアントン・ネシャディム博士とともに、新しいモデル「Mouse models for immune-mediated platelet destruction or immune thrombocytopenia」をCurrent Protocols誌に発表しました。 たとえば、若年成人に発症し、現在では最も治療しやすい血液がんの一種である急性前骨髄球性白血病の治療法や、現在試験中の嚢胞性線維症の遺伝子導入プロトコルがそうです。

ビタミンKの発見、ポリオワクチンの開発、現在がん治療に使われているモノクローナル抗体技術の発明、脳内で神経細胞が互いに会話する仕組みの解明など、ノーベル賞を受賞した科学的業績はすべて、マウスなしでは起こり得なかったことです。 1165>

• タンパク質結合型ワクチンの開発とマウスによるテストは、幼児向けの髄膜炎Hib（ヘモフィルス・インフルエンザ菌b型）ワクチン接種の改良に貢献しました。

ホルモン作用をブロックする役割を示すマウスでのテストがなければ、タモキシフェンという薬剤は、乳がんの治療や予防として女性が利用することはできなかったでしょう。

• ヒト化免疫システムを持つマウスでの最近の研究により、新しい結核ワクチンの新しい標的が発見されました。

なぜ今でも臨床研究に動物が使われるのでしょうか？

実験室技術の進歩により、臨床研究には細胞培養やオルガノイド培養（小さな臓器のように振る舞う細胞の3Dミニクラスター）などの選択肢がありますが、科学者はいまだにマウスなどの実験動物を使った研究から多くの貴重な情報を得ています。 多くの場合、病気は単一の臓器だけでなく、複数の臓器が関係しており、新薬を試すには、体全体を見て、治療にどう反応するかを確認しなければなりません。 生理学

マウスの生理学とサイズ（扱いやすく、飼育しやすい大きさ）が、研究室での人気の主な理由です。 すべての実験動物の健康と福祉に関する厳しい規制を監督する国家機関であるCanadian Council for Animal Careによると、2013年にカナダの研究室では120万匹強のマウスが研究に使用されました。 例えば、マウスを使った研究により、研究者は最近、血液疾患である免疫介在性血小板減少症の治療において進歩を遂げました。これは、体が抗体を作り、血液凝固に使われる前に血小板を破壊する標的にしてしまう自己免疫疾患です（Neschadim and Branch, 2015; Yu et al.） 別の研究では、別のタイプの凝固障害を持つマウスでのテストにより、血漿輸血中のタンパク質が凝固機能を回復し、出血を止める方法が示されました（Eltringham-Smithら、2015）

「マウスの生理機能や代謝はヒトのものに似ているので、免疫血小板減少症を含むさまざまなヒト疾患のモデルマウスは比較的容易に開発することができました。 これらのモデルは、私や私のチームにとって、ITPを研究する上で非常に貴重な存在です。 このモデルがなければ、多くの患者さんの生活の質を向上させるのに役立つ薬を探しながら、これほどまでに研究を進めることはできなかったでしょう。 私たちは、ITPのマウスモデルの設定と使用方法について、詳細な方法を発表したばかりです。 その1つである私たちの用量漸増マウスモデルは、現在研究者が使用している他のほとんどのモデルよりも、人間のITPによく似ています」

– Donald R. Branch博士、カナダ血液サービス・イノベーションセンター科学者

Why Mice? 繁殖と種の多様性

マウスは繁殖も容易で、妊娠期間も短く、産駒数も多いので、研究者が独自の改良マウスを作る上で重要な役割を担っています。 しかし、カナダのほとんどの研究所では、非特異的なマウスを商業ブリーダーから調達し、完全な繁殖履歴を持つ目的別動物を受け取っている。 研究者にとって、これは非常に重要なことです。個体差がほとんどない動物を扱うことで、すべての動物が同じ反応を示すため、実験結果の価値が高まります。 さらに一貫性を持たせるために、1997年からはマウスのクローンもできるようになりました。

その一方で、マウスは非常に多様性に富んでいます。つまり、商業育種家が個々の形質を選択して、ユニークな特徴を持つ近交系を作ることができるのです。 例えば、CBAマウスは乳腺腫瘍（乳がん）の発生率が低く、BALB/cヌードマウスは胸腺がないため免疫不全である。 このような品種固有の性質は、科学者が特定の病気に焦点を当てるために有用である。 研究者は、成熟したジストロフィン筋タンパク質を欠くmdxマウスをデュシャンヌ型筋ジストロフィーの研究モデルとして選び、一方、非肥満性糖尿病（またはNOD）マウスを自己免疫の新しい治療法の研究に適したモデルとして選ぶ人もいる（Wang et al.2015）。 ゲノム改変

自然変異に基づく繁殖戦略に加えて、研究者は多くの遺伝子改変ツールを利用することができる。 マウスはその遺伝子の約80パーセントをヒトと共有しているので、マウスのDNAを改変することは、ヒトの病気の動物モデルを作るための強力な方法である。 Cre/loxシステムや新しいCRISPR遺伝子編集ツールなどの技術により、研究者は遺伝子の削除、活性化、修復を行うことができる（Long, et al. また、マウスにヒトの遺伝子を発現させたり、ヒトの細胞や組織を持たせたりして、トランスジェニック動物を作ることもできる。 このような技術により、研究者は生理的に人間とほぼ同じ反応をする「ヒト化」マウスを作り出し、病気が人間の体をどのように変化させ、治療にどのように反応するかを調べることができるようになる。 研究者たちは、ヒト化した免疫系を持つマウスを用いて、HIV感染とその治療に関する重要な研究を行っている（Schultz et al.） また、赤血球特異的組換えタンパク質を発現する HOD マウスを使用して、妊娠中にアカゲザル陰性の母親がアカゲザル因子に感作されるのを防ぐ新しい治療法もテストしました (Bernardo et al., 2015)。

マウスと人間のゲノムには重要な違いがありますが、その違いは、人間の病気の研究に対するマウスの価値を否定するには十分ではありません。 マウスとヒトの進化が別れてから7500万年の間に、制御要素は異なる場所にあり、シャッフルされているかもしれないが、その基本的な機能は維持されているのである。

マウスについて…

動物研究者は常に3Rを意識している。

• Replace: 動物を必要としない代替実験があるか？
• Reduce: より少ない動物を使うために実験デザインを調整できないか。

カナダでは動物研究は厳しく規制されており、福祉と倫理的な扱いを保証するために厳しい管理と監視が行われています。 これらの規制は、住居、環境エンリッチメント、薬物や麻酔の使用、さらには遺伝子組み換えマウスの繁殖にまで及んでいます。 研究者は、研究を進める前に、まず地元と連邦政府の委員会に実験計画を提出し、動物ケア計画を立て、重大性、デザイン、科学的価値などの要素を評価しなければならない。

1928年にアレクサンダー・フレミングが発見したペニシリンが、救命医療として登場したのは、その10年以上後にマウスで安全性と有効性をテストしたハワード・フローリーの研究によるものでした。 マウスを使った研究がなければ、ペニシリンも、ポリオや髄膜炎のワクチンも、モノクローナル抗体療法も、急性前骨髄球性白血病の治療法も、嚢胞性線維症の遺伝子導入も、人間や動物の医学には存在しなかったことになるのである。

Why Mice? かけがえのないもの

科学者は常に、臨床研究における動物の使用に代わるものを探していますが、人間の病気の実験モデルとしてのマウスの役割は、今のところ、かけがえのないものです。 2つの種に違いがあっても、ヒト化した疾患モデルマウスで基礎研究を行うことで、科学者は貴重な情報を得ることができるのです。 マウスをサロゲートとして使用することで、研究者はまず、患者に薬を投与する前に、患者が治療にどのように反応するかを確認することができる。これは、患者の安全性を確保するために不可欠なステップである。