Y-kromoszóma mikrodeléciók

Az utóbbi években az Y-kromoszóma genetikai elváltozásainak nagy gyakoriságát találták meg a meddő férfiaknál. Az Y-kromoszóma mikrodeléciókat azért vizsgálták széles körben, mert felismerték, hogy az Yq a spermatogenezis szempontjából fontos faktorokat tartalmaz: az Y-kromoszóma euchromatin hosszú karjának azoospermia faktor (AZF) régióját. Az Y-kromoszóma mikrodeléciók klinikailag fontosak, mivel súlyos férfi meddőséggel járnak, és a kezelés sikerének valószínűségét a deléció elhelyezkedése határozhatja meg. Az Y kromoszóma hosszú karjának (Yq) mikrodeléciói a súlyos meddőség leggyakoribb molekuláris genetikai okát jelentik, a nem obstruktív azoospermiás betegek 10-15%-ában és a súlyos oligozoospermiás betegek 5-10%-ában mutathatók ki. Bár a spermatogén károsodás genetikai útjai és mechanizmusai még mindig nagyrészt ismeretlenek, az Yq-n három régiót azonosítottak, amelyeket “azoospermiás faktoroknak” (AZFa, b és c a proximálistól a disztálisig) neveznek, de különböző osztályozásokat is javasoltak . Az AZF lokuszok 14, a spermatogenezis szempontjából kritikus fehérjekódoló gént rejtenek . E régiók mindegyike önállóan vagy kombinációban is deletálható. Az AZF deléciók hat klasszikus formája és a hozzájuk tartozó fenotípus, csökkenő súlyossági sorrendben a következő: AZFabc (SCO), AZFa (SCO), AZFbc (SCO/érési leállás), AZFb (érési leállás), AZFc (súlyos oligospermia az azoospermiáig) és részleges AZFc (normál spermatogenezis az azoospermiáig) . A leggyakoribb mikrodeléció az AZFc régiót érinti (a deléciók mintegy 60-70%-a), és több gén elvesztését eredményezi. A spermatogenetikai elváltozások különböző mértékűek lehetnek, de általánosságban elmondható, hogy a legtöbb ilyen elváltozással rendelkező betegnél az ejakulátumban vagy a herékben spermiumok találhatók . Az AZFa régió 1100 kb kiterjedésű, és két fehérjét kódoló gént tartalmaz: USP9Y és DBY . A DBY gén RNS helikázt kódol, és bizonyítottan fontos szerepet játszik a spermatogenezisben . Ezek a deléciók a flankáló ismétlődő genetikai szekvenciák vagy palindromok közötti intrakromoszómális rekombináció miatt következnek be . Az AZFa teljes deléciói ritkák, az Y mikrodeléciók mindössze 3%-át teszik ki. Ezek hordozzák a legrosszabb prognózist azoospermiával minden férfi esetében. A szövettan jellemzően SCO-t mutat, mTESE-vel azonosított spermiumokról nem számoltak be korábban. Részleges AZFa deléciókról azonban már beszámoltak; ezek közül az esetek közül az USP9Y izoláltan deletálódott. A klinikai fenotípusok azoospermia és súlyos oligospermia voltak, a szövettan hypospermatogenezist mutatott . Az AZFb régió hét fehérjét kódoló gént tartalmaz, amelyekről kísérletileg kimutatták, hogy részt vesznek a spermatogenezisben. Ezek közé tartozik az X-degenerált euchromatinban található EIF1AY, RPS4Y2 és SMCY, valamint az amplikonikus régiókban található HSFY, XKRY, PRY és RBMY. Az AZFb régió deléciói nagyok (4,96e6,92 Mbs) , és feltehetően homológ rekombináció (HR) és nem-homológ rekombináció (NHR) következményei, más, még le nem írt mechanizmusok mellett. Az AZFb deléciók az Y mikrodeléciók 15%-át teszik ki. A teljes deléciók változatlanul azoospermiát és SCO vagy korai érési leállást eredményeznek szövettanilag. Az AZFc régió 4,5 Mb euchromatinra terjed ki, és öt, a spermatogenezisben szerepet játszó fehérjekódoló gént tartalmaz: BPY2, CDY, DAZ, CSPG4LY és GOLGAZLY . A négy génből álló DAZ családot vizsgálták a legtöbbet. Ez a család kizárólag csírasejtekben expresszálódó RNS-kötő fehérjéket kódol, és a DAZ1/2 és DAZ3/4 palindromikus szekvenciákban létezik. Az e régió közötti deléciók feltehetően HR vagy NHR révén jönnek létre. Leggyakrabban a deléciók HR-en keresztül következnek be, és a b2/b4, b1/b3, b2/b3 és gr/g amplikonikus régiókat érintik, ami több gén, köztük a DAZ gének delécióját eredményezi. Az NHR a P3a, P3b és P3c amplikonikus régiók delécióit okozza. Az AZFc deléciók a leggyakoribb Y mikrodeléciók, mivel ez amplikonokból áll, amelyek különösen érzékenyek a fenti módszerekkel történő deléciókra . Az AZFc deléciók teszik ki az összes klinikailag releváns Y mikrodeléció 60%-át . Az AZFc delécióval rendelkező férfiak akár 70%-ának van spermiuma az ejakulátumban, jellemzően < 1 millió spermium milliliterenként ezeknél az AZFc delécióval rendelkező kriptospermiás férfiaknál. Az azoospermiás és AZFc-delécióval rendelkező férfiak esetében az esetek 50-60%-ában mTESE-vel lehet spermiumot nyerni a heréből. Így az AZFc-delécióval rendelkező betegek egy részénél fennáll a termékenységi potenciál; az Y mikrodeléciók azonban átöröklődnek a férfi utódokra. A jelentések szerint az Y mikrodelécióval rendelkező utódok jellemzően károsodott spermatogenezissel rendelkeznek, mivel az Y kromoszómához kapcsolódó gének egyetlen forrása a részlegesen deletált Y kromoszómából származik. Továbbá előfordulhatnak különböző AZF régiókban lévő deléciók kombinációi. A kombinált AZFb és AZFc deléciók a leggyakoribbak, mivel a két régió átfedésben van és 1,5 Mb-on osztozik. Ezek a deléciók nem terjednek ugyanolyan proximális mértékben, mint az izolált AZFb deléciók. Konkrétan a CDY1 gén két példányból áll; az egyik példány az AZFc régióban található, míg a másik az AZFb átfedés területén . A delécióknak ez a kombinációja az Y mikrodeléciók körülbelül 13%-át teszi ki. A betegek fenotípusa SCO-t vagy érési leállást mutat; a spermiumok kinyerésére irányuló kísérletek egységesen sikertelenek. Összefoglalva, az Y mikrodeléciók gyakran fordulnak elő, és azoospermiában és súlyos oligospermiában szenvedő betegeknél javallott. A teljes AZFa és b delécióval rendelkező férfiak tapasztalataink szerint nem termelnek spermiumot, és sikeres műtéti spermakitermelést nem írtak le. Továbbá az AZFc deléciók súlyos oligospermiával vagy azoospermiával járnak a megjelenéskor. Ezek a párok valószínűleg IVF-ICSI-t igényelnek. E régiók delécióit molekuláris technikákkal, különösen PCR-rel azonosítják, specifikus irányelveket követve. Az Y-kromoszóma mikrodeléció elemzése nem javallott, ha a spermiumkoncentráció 5 millió/ml felett van. Az ART technikák lehetővé teszik az Yq mikrodeléciók átvitelét, és az ilyen genetikai elváltozással rendelkező férfiak hím utódai is hordozni fogják a deléciót, és a spermatogenezis károsodásával fognak rendelkezni . Ezenkívül az Yq mikrodeléciók a nemi kromoszóma aneuploidiával rendelkező spermiumok nagyobb százalékát eredményezhetik . Az asszisztált reprodukció előtt genetikai tanácsadást kell nyújtani, mivel az Y mikrodeléció átöröklődik a férfi utódokra, változó, de káros hatással a spermatogenezisre.

.