Az FDA most hagyott jóvá egy új oxibátkészítményt a 7 éves és idősebb narkolepsziás betegek túlzott nappali álmosságának vagy kataplexiájának kezelésére. Át kell-e váltaniuk a betegeknek?

Sree Roy

A Xyremet (nátriumoxibát) több mint másfél évtizede írják fel narkolepsziás betegeknek, akiknél kataplexia vagy túlzott nappali álmosság jelentkezik. Ez volt az egyetlen, az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) által jóváhagyott terápia a kataplexia kezelésére (bár az alvásorvosok más gyógyszereket is felírnak off-label módon az izomgyengeség tünetének enyhítésére).

A Jazz Pharmaceuticals plc által forgalmazott Xyrem bizonyította hatékonyságát a narkolepszia kezelésében. A belsőleges oldat minden milliliterje azonban 91 mg nátriumot tartalmaz. Hogy ezt kontextusba helyezzük, az Amerikai Szív Szövetség napi 2300 mg nátrium bevitelét ajánlja felnőttek számára, és azt mondja, hogy az ideális határérték közelebb van körülbelül 1500 mg-hoz. Tehát a szokásos 6 g, 7,5 g és 9 g nátriumoxibát adagok mellett a betegek 1092 mg, 1365 mg és 1638 mg nátriumot fogyasztanak – vagyis majdnem az egész napra ajánlott maximális bevitelt, még az étel- és italfogyasztás előtt.

“Az alacsony nátriumtartalmú étrend mindenki egészségének fontos részét képezi, de különösen a narkolepsziás betegek esetében, akikről ismert, hogy fokozott kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel rendelkeznek” – mondja Dr. Rob Iannone, a Jazz Pharmaceuticals kutatás-fejlesztési alelnöke. “Rendkívül fontos, hogy az alvásorvosok a lehető legjobban tájékozottak legyenek a narkolepsziás betegek szív- és érrendszeri kockázatairól, valamint a magas nátriumbevitel lehetséges negatív hatásairól”.” Ez azért különösen fontos, mert a narkolepszia egy élethosszig tartó betegség, amely élethosszig tartó terápiát igényel, teszi hozzá.

A tudósok közel egy évtizede dolgoznak egy olyan narkolepszia terápia megalkotásán, amely alacsonyabb nátriumtartalmú, és ugyanolyan hatékony lenne, mint a Xyrem. A Jazz Pharmaceutical nemrég az FDA által jóváhagyott Xywav (kalcium-, magnézium-, kálium- és nátriumoxibát) készítményével a vállalat jelentése szerint végre sikerrel járt. Iannone szerint a Xywav más pozitív töltésű ionokat hasznosít, amelyeknek “nincsenek meg a nátrium negatív hatásai” az oxibáttal együtt, így a Xyremnél 92%-kal kevesebb nátriumot tartalmazó orális oldatot kapunk.

“A narkolepsziás betegek között nagy arányban vannak olyanok, akik már most is szív- és érrendszeri problémákkal küzdenek, amelyek gyógyszeres kezelést igényelnek” – mondja. “Voltak olyan betegek is, akik nem kaptak Xyremet az alapjául szolgáló szív- és érrendszeri problémák miatt, így ezek a betegek új kezelési lehetőséget kapnak.”

Miért tartott ilyen sokáig? A Xywav és a Xyrem közötti farmakokinetikai különbségek – a Xywav Cmax-értéke (szérum csúcskoncentrációja) alacsonyabb, mint a Xyremé – miatt a Xywavot nem lehetett egyszerű bioekvivalencia-vizsgálatokkal kifejleszteni, hanem hatékonysági vizsgálatokra volt szükség. A kissé eltérő farmakokinetika kedvező lehet a 3. fázisú vizsgálat vezetője, Dr. Richard K. Bogan, FCCP, FAASM szerint, aki azt is megjegyzi, hogy a Xywav a 3. fázisú vizsgálat eredményei szerint hatékonyság és biztonságosság szempontjából egyenértékű a Xyremmel.

Xywav adagolás & Biztonsági adatok

A Xywav adagolását a nátriumoxibát után a betegeknél adagonként egyenértékűen kell kezdeni, majd a hatékonyság és a tolerálhatóság alapján kell titrálni. “A 3. fázisú vizsgálatban a legtöbb beteget egyenértékű dózisra állították át” – mondja Bogan. “Csoportonként valószínűleg csak egy módosítást végeztek. A klinikusok idővel finomítani fogják a betegeinket.”

A Xyrem és a Xywav esetében is két adagot kell lenyelni néhány óra különbséggel. A Xywav azonban rugalmasabb: A Xyremmel ellentétben aszimmetrikusan adagolható (a Xywav alacsonyabb Cmax értéke miatt). Bogan a farmakokinetikát a “samponhatáshoz” hasonlítja, és elmagyarázza, hogy ez olyan, mintha “az első alkalommal az olajat kapnánk ki; a második alkalommal sok habot kapunk.”

“Klinikailag azt találtuk, hogy az aszimmetrikus adagolás néha segít a javulásban a mellékhatások és a kimenetel tekintetében” – mondja Bogan, aki a University of South Carolina School of Medicine klinikai docense és a SleepMed orvosi tisztje a Columbia, SC-ben.

A Xyremhez hasonlóan a Xywavot is már 7 éves korú gyermekek számára is engedélyezte az FDA. A Xywav klinikai vizsgálataiban nem vettek részt gyermekek, de “az FDA hajlandó volt figyelembe venni a Xyrem gyermekekre vonatkozó hatékonysági adatait, a Xywav biztonságossági, hatékonysági és farmakokinetikai adatai mellett” – mondja Iannone.

A Xywav biztonsági profilja megegyezik a Xyremével, mondja Bogan. Dobozos figyelmeztetéssel rendelkezik, mint központi idegrendszeri (CNS) depresszáns, valamint a visszaélés és a visszaélések lehetősége miatt. E kockázatok miatt a Xywav csak egy korlátozott programon keresztül lesz elérhető egy kockázatértékelési és kockázatcsökkentési stratégia (REMS), a “Xywav és Xyrem REMS program” keretében.”

A 3. fázisú vizsgálatban a felnőttek legalább 5%-át érintő mellékhatások a következők voltak: fejfájás, hányinger, szédülés, csökkent étvágy, paraszomnia, hasmenés, hiperhidrózis, szorongás és hányás. “A nátriumoxibátot már szedő betegek mellékhatásprofilja alacsonyabb volt ebben a kohorszcsoportban, mint a többi kohorszban. Tehát ha a betegek már korábban is szedtek nátriumoxibátot, könnyebben át tudtak állni a Xywavra, mint a naiv betegek” – mondja Bogan.”

Véleménye szerint “nem kérdés, hogy mindenkit a Xywavra kell átállítani, feltéve, hogy az hasonló költséggel jár” – mondja Bogan.

A Xyremről a Xywavra való átállás

A World Sleep 2019 és a Virtual SLEEP 2020 konferenciákon jelentek meg a 3. fázisú vizsgálatról szóló összefoglalók, és az adatok szerint a betegek zökkenőmentesen, hatékonysággal vagy biztonsággal kapcsolatos problémák nélkül átállhatnak a Xyremről a Xywavra.

A 3. fázisú klinikai vizsgálatot részben azért tervezték, hogy tanulmányozzák a betegek átállását a jelenlegi terápiáról (ha van ilyen) a Xywavra. Az off-label antikataplexiás szereket szedő betegek számára a vizsgálat lehetővé tette, hogy a Xywav elkezdése alatt két hétig a jelenlegi terápiájukon maradjanak, hogy tompítsák az esetleges rebound kataplexiát.

A vizsgálatot úgy tervezték, hogy a betegek “olyan módon válthassanak, hogy minimalizálják a narkolepsziával kapcsolatos esetleges tüneteiket”, mondja Iannone. “Néhány beteg Xyremet szedett, néhányan más kataplexiaellenes szereket kaptak….A vizsgálat nemcsak a Xyremtől elvárt hatékonyságot mutatta, hanem azt is, hogy az átállás zökkenőmentesen elvégezhető, így a betegek nem tapasztalnak nemkívánatos tüneteket.”

Bogan hozzáteszi: “Sokat tanultunk a rebound kataplexiáról. Amikor leválasztják , láthattuk, hogy a kataplexia gyorsan megnövekszik, és talán még az alapszint fölé is emelkedik.”

A 3. fázisú vizsgálat jól reprezentálta a valós életben élő 1-es típusú narkolepsziás betegeket, mondja Bogan, a súlyosság és a jelenlegi narkolepszia-gyógyszerek szempontjából. Egy tipikus alvási rendelőben lévő betegekhez képest “ha valami, akkor talán súlyosabbak vagy határozottabbak voltak” – mondja.”

Bogan arra számít, hogy a teljes 3. fázisú vizsgálat eredményeit egy szakmailag lektorált folyóiratban fogja publikálni. “Rengeteg szakirodalmat fogunk látni belőle, ami a más antikatapetikus terápiákkal kapcsolatos tapasztalatokat és a betegek átállításának képességét illeti” – mondja.”

Mi következik a Xywav számára?

A Jazz Pharmaceuticals 2020 végére tervezi bevezetni a Xywavot, a REMS bevezetését követően.

Bogan azt mondja, hogy a Xywavot a narkolepsziás betegek első vonalbeli gyógyszerének tekinti, bár történelmileg a Xyrem (és feltehetően a Xywav, amint elérhető lesz) bevezetése előtt ébrenléti gyógyszerrel kezdi a betegeket. Úgy véli, hogy a legtöbb beteg, aki Xywavot vagy Xyremet kap, a narkolepszia kezelésére stimulánsokat is fog kapni. “Általában stimulánsokkal kezdem, megnézem, hogyan teljesítenek, majd elkezdem a ,” mondja Bogan, hozzátéve, hogy ha egy betegnek kataplexiája van, sokszor a stimulánssal egyidejűleg Xyremet is ad nekik.

Bogan látta, hogy a narkolepszia negatív hatással van a betegek életminőségére – de azt is látta, hogy a gyógyszeres terápia sokkal jobbá teszi az életüket. Ezért szerinte “A fontos üzenet az, hogy a narkolepsziás betegeink megérdemlik, hogy tudjanak erről az új gyógyszerről.”

Sree Roy a Sleep Review szerkesztője.