XBP-1: A lipidszintézis kulcsfontosságú transzkripciós szabályozója a vese epitélsejtekben
A vese medulláris gyűjtőcsatorna sejtjei fiziológiásan ki vannak téve a vizelet koncentrációs mechanizmusában részt vevő NaCl magas és változó koncentrációjának. Az ilyen kedvezőtlen környezet ellenére a vesesejtek védő- és túlélési mechanizmusokat aktiválnak. Ilyen értelemben laboratóriumunk kimutatta, hogy a hiperozmolaritás fokozza a lipid-bioszintézist a membrán integritásának védelme érdekében. Az is ismert, hogy az ozmoprotektív gének, például a szerves ozmolit- és karbamid-transzporterek, a COX2 és az AQP-k transzkripciója indukálódik. Az ilyen tömeges fehérjeszintézis endoplazmatikus retikulum (ER) stresszt okozhat, és beindíthatja a kibontatlan fehérje válasz (UPR) jelátviteli útvonalakat, köztük az Ire1- XBP1 útvonalat. Az XBP-1 aktív formája egy transzkripciós faktor, amely aktiválja a lipogén gének expresszióját, amelyek viszont aktiválják a membrán biogenezist és az ER stressz enyhítését. Így kapcsolat állhat fenn az ozmotikusan megnövekedett lipidanyagcsere és az UPR-aktiváció között. Jelen munkában ezt a lehetőséget vizsgáljuk. Ehhez MDCK sejteket izo- (298 mOsm/kg H2O) vagy hiperozmolaritásnak (512 mOsm/kg H2O) tettünk ki különböző ideig, majd vizsgáltuk a lipidszintézist, az UPR aktivációt és a két folyamat közötti kapcsolatot. A 24 és 48 órás hipertóniás kezelés szignifikánsan növelte a 14C-glicerinnel jelölt foszfolipidek (PL) és trigliceridek (TG) szintjét. Ez a növekedés összhangban volt a Lipin2, FAS, DGAT2 és SCD megnövekedett mRNS-szintjével. Az ER stressz markerek mRNS XBP1 és CHOP mRNS szintje szintén emelkedett. Az XBP1 csendesítése csökkentette a képződő 1,2 DAG és TAG szintjét. Ez a megállapítás összhangban volt a Lipin2 és a DGAT2 mRNS szintjének csökkenésével. Érdekes módon sem a PL-szintézist, sem a Kennedy-útvonal enzimeinek mRNS-szintjét nem befolyásolták. Azt is megállapítottuk, hogy az XBP1 csendesítése a SREBP (egy master lipogén transzkripciós faktor) downregulációját okozza. Ezek az eredmények egyértelműen bizonyítják az XBP1 jelentős szerepét a lipidszintézis szabályozásában a vese epitélsejtekben és a sejtek ozmotikus stresszel szembeni védelmében.
Támogatás vagy finanszírozási információ
FONCyT. Prestamo BID‐PICT2013‐1132.