felszívódás

A XANAX (azonnal felszívódó) tabletta orális beadása után az alprazolam könnyen felszívódik. A plazmában a csúcskoncentráció a beadást követő egy-két órán belül jelentkezik. A plazmaszintek arányosak a beadott dózissal; a 0,5-3,0 mg-os dózistartományban 8,0-37 ng/ml csúcsszinteket figyeltek meg. Speciális vizsgálati módszert alkalmazva az alprazolam átlagos plazmaeliminációs felezési ideje egészséges felnőtteknél körülbelül 11,2 óra (tartomány: 6,3-26,9 óra).

A XANAX XR tablettából származó alprazolam átlagos abszolút biológiai hasznosulása körülbelül 90%, a relatív biológiai hasznosulás a XANAX tablettához képest 100%. Az alprazolam biohasznosulása és farmakokinetikája a XANAX XR tabletta beadását követően hasonló a XANAX tablettákéhoz, kivéve a lassabb felszívódási sebességet. A lassabb felszívódási sebesség viszonylag állandó koncentrációt eredményez, amely az adagolást követő 5 és 11 óra között fennmarad. Az alprazolám és két fő aktív metabolitjának (4-hidroxialprazolám és α-hidroxialprazolám) farmakokinetikája lineáris, és a koncentrációk arányosak a naponta egyszer adott 10 mg-os ajánlott maximális napi adagig. A többszörös adagolással végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az alprazolám metabolizmusa és eliminációja hasonló az azonnali és a nyújtott hatóanyag-leadású készítmények esetében.

A XANAX XR tabletta biológiai hozzáférhetőségét jelentősen befolyásolja az élelmiszer. A XANAX XR tabletták adagolása előtt legfeljebb 2 órával adott magas zsírtartalmú étkezés körülbelül 25%-kal növelte az átlagos Cmax értéket. Ennek az étkezésnek a Tmax-ra gyakorolt hatása az étkezés időzítésétől függött, a Tmax körülbelül 1/3-ával csökkent a közvetlenül az adagolás előtt étkező alanyok esetében, és körülbelül 1/3-ával nőtt a Tmax a közvetlenül az adagolás után 1 órával vagy annál később étkező alanyok esetében. Az expozíció mértékét (AUC) és az eliminációs felezési felezési időt (t1/2) nem befolyásolta az étkezés.

A XANAX XR tabletta felszívódási sebességében jelentős különbségek voltak a beadott napszaktól függően: a Cmax 30%-kal nőtt, a Tmax pedig egy órával csökkent az éjszakai adagolást követően a reggeli adagoláshoz képest.

megoszlás

Az alprazolam látszólagos megoszlási térfogata hasonló a XANAX XR és a XANAX tabletta esetében. In vitro az alprazolam az emberi szérumfehérjéhez kötődik (80%). A kötődés nagy részét a szérumalbumin teszi ki.

Metabolizmus

Az alprazolám az emberben széles körben metabolizálódik, elsősorban a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) által, két fő metabolitra a plazmában: 4-hidroxialprazolám és α-hidroxialprazolám. Az alprazolamból származó benzofenon szintén megtalálható az emberben. Ezek felezési ideje hasonlónak tűnik az alprazoláméhoz. Az alprazolám két hidroxilált metabolitjának (4-hidroxialprazolám és α-hidroxialprazolám) állandósult állapotú farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak a XANAX és a XANAX XR tabletta esetében, ami arra utal, hogy az alprazolám metabolizmusát nem befolyásolja a felszívódási sebesség. A 4-hidroxialprazolám és az α-hidroxialprazolám plazmakoncentrációja a változatlan alprazolám koncentrációhoz viszonyítva mind a XANAX XR, mind a XANAX tabletta után mindig kevesebb mint 10%, illetve 4% volt. A benzodiazepin receptorokhoz kötődési kísérletekben és az indukált rohamgátlás állatmodelljeiben jelentett relatív hatáserősség 0,20 és 0,66 a 4-hidroxialprazolam és az α-hidroxialprazolam esetében. Az ilyen alacsony koncentrációk és a 4-hidroxialprazolám és az α-hidroxialprazolám kisebb hatáserőssége arra utal, hogy valószínűleg nem járulnak hozzá nagymértékben az alprazolám farmakológiai hatásaihoz. A benzofenon-metabolit lényegében inaktív.

kiválasztás

Az alprazolam és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek. Az alprazolam átlagos plazmaeliminációs felezési ideje a XANAX XR tabletta beadását követően egészséges felnőtteknél 10,7-15,8 óra között mozog.

speciális populációk

Míg a XANAX XR tablettával nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat speciális populációkon, az alprazolam farmakokinetikáját a XANAX tabletta beadása után befolyásoló tényezők (mint például életkor, nem, máj- vagy vesekárosodás) várhatóan nem különböznek a XANAX XR tabletta alkalmazása esetén.

A benzodiazepinek felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának és kiválasztásának változásairól számoltak be különböző betegségállapotokban, beleértve az alkoholizmust, a károsodott májfunkciót és a károsodott vesefunkciót. Változásokat mutattak ki időskorú betegeknél is. Az alprazolam átlagos felezési ideje 16,3 óra egészséges idős személyeknél (tartomány: 9,0-26,9 óra, n=16), míg egészséges felnőtt személyeknél 11,0 óra (tartomány: 6,3-15,8 óra, n=16). Alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél az alprazolám felezési ideje 5,8 és 65,3 óra között mozgott (átlag: 19,7 óra, n=17), szemben az egészséges alanyoknál mért 6,3 és 26,9 óra közötti értékkel (átlag=11,4 óra, n=17). Egy elhízott alanycsoportban az alprazolam felezési ideje 9,9 és 40,4 óra (átlag=21,8 óra, n=12) között mozgott, szemben az egészséges alanyok 6,3 és 15,8 óra (átlag=10,6 óra, n=12) közötti értékével.

Az egyéb benzodiazepinekhez való hasonlósága miatt feltételezhető, hogy az alprazolam transzplacentáris átjutáson megy keresztül, és kiválasztódik az emberi tejbe.

faj

Az alprazolam maximális koncentrációja és felezési ideje körülbelül 15%-kal és 25%-kal magasabb ázsiaiaknál, mint a kaukázusiaknál.

gyermekgyógyászat

Az alprazolam farmakokinetikáját a XANAX XR tabletta beadása után gyermekbetegeknél nem vizsgálták.

nem

A nemnek nincs hatása az alprazolám farmakokinetikájára.

cigarettázás

Az alprazolám koncentrációja dohányosoknál akár 50%-kal is csökkenhet a nemdohányzókhoz képest.

gyógyszerkölcsönhatások

Az alprazolám elsősorban a citokróm P450 3A (CYP3A) útján történő metabolizmus útján eliminálódik. Az alprazolámmal dokumentált kölcsönhatások többsége olyan gyógyszerekkel áll fenn, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et.

A CYP3A erős gátlóinak számító vegyületek várhatóan növelik az alprazolám plazmakoncentrációját. Az in vivo vizsgált gyógyszerek, valamint az alprazolám AUC-ját növelő hatásuk a következő: ketokonazol, 3,98-szoros; itrakonazol, 2,70-szoros; nefazodon, 1,98-szoros; fluvoxamin, 1.96-szoros; és eritromicin, 1,61-szeres (lásd: ellenjavallatok, figyelmeztetések és óvintézkedések – Gyógyszerkölcsönhatások).

A CYP3A induktorok várhatóan csökkentik az alprazolám koncentrációját, és ezt in vivo meg is figyelték. Az alprazolam orális clearance-értéke (0,8 mg egyszeri adagban adva) 0,90±0,21 ml/perc/kg-ról 2,13±0,54 ml/perc/kg-ra nőtt, és az eliminációs t1/2 lerövidült (17,1±4,9-ről 7,7±1,7 órára) 300 mg/nap karbamazepin 10 napon át történő adását követően (lásd: ÓVALMASZTÁSOK – Gyógyszerkölcsönhatások). Az ebben a vizsgálatban alkalmazott karbamazepin adag azonban meglehetősen alacsony volt az ajánlott adagokhoz képest (1000-1200 mg/nap); a szokásos karbamazepin adagok mellett kifejtett hatás nem ismert.

A HIV-proteázgátlók (pl. ritonavir) és az alprazolám kölcsönhatásai összetettek és időfüggőek. A ritonavir rövid távú alacsony dózisai (4 adag 200 mg) az alprazolám clearance-t a kontrollértékek 41%-ára csökkentették, meghosszabbították az eliminációs felezési idejét (átlagértékek, 30 versus 13 óra) és fokozták a klinikai hatásokat. A ritonavirral való hosszabb expozíció (500 mg, naponta kétszer) esetén azonban a CYP3A indukció ellensúlyozta ezt a gátlást. Az alprazolám AUC és Cmax értéke 12%-kal, illetve 16%-kal csökkent ritonavir jelenlétében (lásd: Figyelmeztetések).

Az alprazolám humán máj enzimrendszereket indukáló vagy gátló képességét nem határozták meg. Ez azonban nem a benzodiazepinek általános tulajdonsága. Továbbá, az alprazolám nem befolyásolta a protrombin vagy a plazma warfarin szintjét férfi önkénteseknél, akiknek szájon át nátrium warfarint adtak.