Közvetlenül a spanyol-amerikai háború kitörése előtt Shafter a kaliforniai hadosztály parancsnoka volt. Shafter valószínűtlen jelölt volt a kubai expedíció parancsnokságára. 63 éves volt, több mint 300 fontot nyomott, és köszvényben szenvedett. Ennek ellenére előléptették önkéntes vezérőrnaggyá, és megkapta a floridai Tampában felállított V. hadtest parancsnokságát. Ennek a parancsnokságnak az egyik lehetséges oka az volt, hogy nem voltak politikai ambíciói.

Shafter a kezdetektől fogva nagyon laza irányítást gyakorolt a kubai expedíció felett, ami egy nagyon szervezetlen partraszállással kezdődött Daiquirinél, Kuba déli partjainál. Zűrzavar uralkodott a partraszállás prioritásait és a parancsnoki láncot illetően. Amikor Sumner tábornok megtagadta, hogy a hadsereg Gatling Gun Detachmentje – amelynek elsőbbsége volt – leszálljon a Cherokee szállítóhajóról, arra hivatkozva, hogy az osztagot irányító hadnagynak nincs meg a rangja az elsőbbség érvényesítéséhez, Shafter-nek személyesen kellett közbelépnie, és egy gőzhajóval visszatért a hajóra, hogy érvényt szerezzen követelésének, miszerint az ágyúk azonnal szálljanak le.

A partra szállás közben Shafter előreküldte az V. hadtest lovashadosztályát Joseph Wheeler vezetésével, hogy felderítse a Santiago de Cuba felé vezető utat. A parancsok teljes (állítólag, keresse és olvassa el Roosevelt alezredes és Wood ezredes utólagos jelentéseit.) figyelmen kívül hagyásával Wheeler harcot kezdeményezett, amely a Las Guasimas-i csatává eszkalálódott. Shafter nyilvánvalóan nem vette észre, hogy a csata egyáltalán folyamatban van, és utólag semmit sem mondott Wheeler-nek erről.

A Santiago elleni támadásra végül kidolgoztak egy tervet. Shafter az 1. hadosztályát (abban az időben a dandár- és hadosztályszámok nem voltak egyediek a törzsalakulaton kívül) az El Caney megtámadására küldte volna, míg a 2. hadosztálya és a lovashadosztálya az El Caneytől délre fekvő, San Juan Hill néven ismert magaslatokat támadta volna meg. Shafter eredetileg úgy tervezte, hogy a frontról vezeti az erőit, de nagyon szenvedett a trópusi hőségtől, és a főhadiszállására szorult, amely messze hátul, a harcok látóterén kívül volt. Mivel nem láthatta első kézből a csatát, soha nem alakított ki koherens parancsnoki láncot. Shafter támadó haditervei egyszerre voltak leegyszerűsítettek és rendkívül homályosak. Úgy tűnt, hogy nem volt tisztában a spanyolok által birtokolt modern katonai fegyvertechnológia tömeggyilkos hatásával, vagy nem érdekelte. Továbbá a spanyol csapatok elhelyezésére és felszerelésére vonatkozó hírszerzési erőfeszítései rendkívül csekélyek voltak, noha számos forrás állt rendelkezésére, többek között a kubai lázadó erők felderítési jelentései, valamint a bennszülött kubaiaktól szerzett kémtevékenységek.

Az El Caney és a San Juan-hegység elleni sietős támadás során a rendelkezésre álló utakat zsúfolásig megtöltő és manőverezni képtelen amerikai erők súlyos veszteségeket szenvedtek a modern, ismétlődő füstmentes lőporos puskákkal és zárótöltős tüzérséggel felszerelt spanyol csapatoktól, míg az amerikai tüzérségi egységek rövid hatótávolságú feketepuskái nem tudtak hatékonyan válaszolni. További veszteségek keletkeztek a tényleges támadás során, amelyet bátor, de szervezetlen és koordinálatlan előrenyomulások sorozata jellemzett. Körülbelül 1400 veszteség elszenvedése után, és egyetlen Gatling Gun osztag tüzérségi támogatásával, az amerikai csapatok sikeresen megrohamozták és elfoglalták mind El Caney, mind San Juan Heights-ot.

A következő feladat Shafter számára Santiago városának és helyőrségének befektetése és ostroma volt. Az amerikai veszteségek mértéke azonban Shafter sevillai főhadiszállásán már ismertté vált (köszvénye, rossz fizikai állapota és hatalmas tömege nem tette lehetővé, hogy a frontra menjen). A veszteségekről nemcsak futárjelentések érkeztek, hanem a sebesülteket és haldoklókat a kórházba szállító “hússzekerek” is. A vérengzést látva Shafter kezdett meginogni elhatározásában, hogy legyőzi a spanyolokat Santiagónál. Tudta, hogy csapatai helyzete ingatag, de ismét csak kevés információval rendelkezett a spanyolok nehézségeiről az ostromlott Santiagóban. Shafter úgy érezte, hogy a haditengerészet keveset tesz azért, hogy enyhítse az erőire nehezedő nyomást. Az utánpótlást nem tudták a frontra szállítani, így az emberei nélkülözték a legszükségesebb dolgokat, különösen az élelmiszeradagokat. Shafter maga is beteg volt, és nagyon gyenge. Az eseményeket így látva Shafter drámai üzenetet küldött Washingtonba. Azt javasolta, hogy a hadsereg adja fel a támadást és az aznapi nyereséget, és vonuljon vissza biztonságosabb területre, körülbelül öt mérföldnyire. Szerencsére mire ez az üzenet eljutott Washingtonba, Shafter meggondolta magát, és helyette felújította az ostromműveleteket, miután követelte, hogy a spanyolok adják fel Santiago városát és helyőrségét. Az amerikai haditengerészet William T. Sampson és Winfield Scott Schley admirálisok által a Santiago de Cuba-i csatában aratott győzelmével megpecsételődött a spanyolok sorsának sorsa Santiagóban. Nem sokkal később a spanyol parancsnok megadta magát a városban.