Köszöntjük

AzIDF megérti, hogy milyen kihívásokkal kell szembenéznie egy olyan ritka diagnózissal, mint a WHIM-szindróma. Az orvosok felkutatásától az érzelmi támogatás nyújtásáig az IDF programokat, szolgáltatásokat és forrásokat kínál, hogy segítsen Önnek jobban megbirkózni a diagnózissal.

A WHIM-szindróma meghatározása

A WHIM-szindróma egy ritka veleszületett immunhiányos betegség, amelyet szemölcsök, hipogammaglobulinémia, fertőzések és myeloktaxis jellemez – ezek alkotják a név rövidítését. A WHIM-szindrómában szenvedő egyének fogékonyabbak a potenciálisan életveszélyes bakteriális fertőzésekre. Kisebb mértékben hajlamosak a vírusfertőzésekre is. Az érintettek különösen fogékonyak a humán papillomavírusra (HPV), amely bőr- és nemi szervi szemölcsöket okozhat, és potenciálisan rákhoz vezethet. A WHIM-szindrómában szenvedő betegek bizonyos fehérvérsejtek, az úgynevezett neutrofilek rendkívül alacsony szintjével is rendelkeznek, amelyek szerepet játszanak a szervezetnek a fertőzések, különösen a bakteriális és gombás fertőzések elleni küzdelemben.

Az érintett népesség

A legtöbb WHIM-szindrómában szenvedő személyt valójában először tévesen közös változó immunhiánnyal (CVID) diagnosztizálják, amely az immunhiány egy elterjedtebb formája vagy a neutropenia egy gyakoribb típusa. A WHIM-szindróma rendkívül ritka rendellenesség, és pontos előfordulása vagy gyakorisága az általános populációban nem ismert, bár a becslések szerint körülbelül 0,2-re tehető egymillió élveszületésre vetítve. Az orvosi szakirodalomban körülbelül 60 esetről számoltak be. Fiúkat és lányokat egyforma számban érinthet, és a betegség kezdete általában csecsemő- vagy kora gyermekkorban következik be.

A WHIM-szindróma tünetei egyénenként nagyon eltérőek lehetnek. Egyeseknél csak enyhe tünetek jelentkezhetnek, másoknál potenciálisan életveszélyes szövődmények alakulhatnak ki. Az azonosított esetek kis száma, a nagy klinikai vizsgálatok hiánya és a betegség kimenetelét befolyásoló egyéb gének lehetősége miatt az egészségügyi szolgáltatók nem tudnak pontos képet alkotni a társuló tünetekről és a prognózisról.

A WHIM-szindróma okai

A WHIM-szindrómát okozó mutáció autoszomális dominánsan öröklődik, vagyis a betegség megjelenéséhez a kóros gén egyetlen példánya szükséges. Az abnormális gén örökölhető mindkét szülőtől, vagy lehet az érintett egyén új mutációjának eredménye. Az abnormális gén érintett szülőről a gyermekre történő átörökítésének kockázata minden terhesség esetén 50 százalék, függetlenül a születő gyermek nemétől.

A WHIM-szindrómát a legtöbb esetben a CXCR4 kemokinreceptort létrehozó gén mutációi okozzák. Ezeket a mutációkat gain-of-function mutációknak nevezik, mivel fokozott aktivitáshoz vezetnek. A CXCR4 fehérje szabályozza a leukociták, vagyis a fehérvérsejtek mozgását. A WHIM-szindrómában a CXCR4 kemokinreceptor fokozott aktivitása megakadályozza az érett neutrofilek felszabadulását a csontvelőből.

A WHIM-szindróma jellegzetes tüneteivel rendelkező egyének egy részénél nem mutatható ki mutáció a CXCR4 génben, és a betegségüknek más genetikai okai is lehetnek.

A WHIM-szindróma klinikai megjelenése

A visszatérő bakteriális fertőzésekkel, neutropeniával és visszatérő szemölcsökkel rendelkező egyéneket WHIM-szindrómára kell vizsgálni. Egy másik gyakori laboratóriumi lelet, hogy mind a neutrofilek, mind a limfociták alacsonyak.

A tünetek általában a korai gyermekkorban jelentkeznek először, amikor a legtöbb WHIM-szindrómás gyermeknél ismételt bakteriális fertőzések jelentkeznek, amelyek lehetnek enyhék vagy súlyosak, de általában azonnal reagálnak az antibiotikumos kezelésre. A fertőzések száma és gyakorisága gyermekenként nagyon eltérő lehet. A gyakori fertőzések közé tartoznak a visszatérő középfülgyulladások (középfülgyulladás), a bőr és az alatta lévő szövetek fertőzései (cellulitis, impetigo, folliculitis és tályog), bakteriális tüdőgyulladás, sinusitis, az ízületek fájdalmas fertőzései (szeptikus arthritis), fogszuvasodás és az íny fertőzése (parodontitis). Csontfertőzésről (osteomyelitis), húgyúti fertőzésekről és az agyat borító membránok fertőzéséről (meningitis) is beszámoltak.

A krónikus fertőzések potenciálisan további tüneteket okozhatnak. Például egyes egyéneknél, akik ismételt fülfertőzéseket tapasztalnak, halláskárosodás léphet fel. Az ismétlődő tüdőgyulladásos epizódok végül hörgőtáguláshoz, a tüdő légcsöveinek kitágulásához vezethetnek. A bronchiecstasis ismételt tüdőfertőzésekhez és potenciálisan súlyos szövődményekhez vezethet.

Noha a WHIM-szindrómában szenvedő egyének csontvelőjében a neutrofil termelés normálisan zajlik, amikor ezek a fehérvérsejtek elérik az érettséget, nem kerülnek a véráramba, hanem a csontvelőben rekednek. Ezt az állapotot nevezik myeloktaxisnak. Ez magyarázza, hogy a WHIM-szindrómás betegeknél gyakran fordul elő neutropenia, amelyet a vérben keringő neutrofilek alacsony szintje jellemez, annak ellenére, hogy a csontvelőben a neutrofilek száma normális.

A legtöbb WHIM-szindrómás betegnél a fehérvérsejtek egy másik típusának, a B-limfocitáknak (más néven B-sejteknek) is alacsony a szintje, amelyek baktérium- vagy vírusfertőzésre válaszul antitesteket termelnek. Következésképpen az érintett egyéneknél alacsony bizonyos antitestek szintje, ez a hipogammaglobulinémia néven ismert állapot. Az elegendő antitest hiánya miatt az egyének fogékonyak a bizonyos baktériumtípusok vagy – kisebb mértékben – bizonyos vírusok okozta fertőzésekre. Néhány érintett egyénnél más fehérvérsejtek, például a T-sejtek vagy a természetes ölősejtek, vagy az összes fehérvérsejt alacsony szintje is előfordulhat, ezt az állapotot panleukopéniának vagy pancytopéniának nevezik. Nem minden betegnél fordulnak elő ezek a jellemzők mindegyike.

A WHIM-szindrómában szenvedő betegeknél szemölcsök alakulhatnak ki a HPV-vel, egy olyan vírussal való fertőzés következtében, amely csak az embert fertőzi meg, és amelynek több mint 150 rokon típusa van. A szemölcsök általában a tinédzserkorban alakulnak ki, de már kora gyermekkorban is megjelenhetnek. A szemölcsök kiterjedtek lehetnek, és érinthetik a kezeket, lábakat, az arcot és a törzset, és a kezelés ellenére gyakran kiújulnak. Kialakulhatnak nyálkahártya-, száj- és nemi szervi szemölcsök, amelyek fokozott rákkockázattal járnak. A HPV-asszociált szemölcsök gyakran kiújulnak a műtét vagy más hagyományos terápia után. Rendszeres ellenőrzés ajánlott a premalignusnak vagy malignusnak tűnő HPV-elváltozások azonnali felismerése és sebészi eltávolítása érdekében.

A WHIM-szindróma diagnózisa

A teljes vérkép alacsony neutrofil vagy neutropeniát, változó mértékű limfopéniát, valamint normális vagy alacsony hemoglobin- és trombocita-szintet mutat. A kezdeti vizsgálatok hypogammaglobulinémiát is mutathatnak.

Ha a kezdeti vizsgálatok alapján WHIM-szindróma gyanúja merül fel, a csontvelőszövet sebészi eltávolítására és mikroszkópos vizsgálatára (csontvelőbiopszia) kerülhet sor. Ha ez a biopszia myelokathexist igazol, az erősen utal a WHIM-szindrómára.

A WHIM-szindróma terápiája

A WHIM-szindróma kezelése magában foglalhat immunglobulin-pótló terápiát, granulocita kolóniát stimuláló faktort (G-CSF) vagy granulocita makrofág kolóniát stimuláló faktort (GM-CSF) a neutrofilek termelésének és érésének fokozása és a fertőzések előfordulásának csökkentése érdekében.

A krónikus bakteriális fertőzések gyakoriságának csökkentése érdekében fontos a fertőzések gyors diagnózisa és korai agresszív kezelése. Nem minden betegnél van szükség krónikus terápiára.

A WHIM-szindrómás betegeknél az immunglobulin-pótló terápia alkalmazása sikeresnek bizonyult a fertőzések csökkentésében. Az immunglobulin-terápia, akár intravénásan (IVIG), akár szubkután (SCIG) adva, kezelheti a hipogammaglobulinémiát, és segíthet csökkenteni a visszatérő bakteriális fertőzések gyakoriságát.

A WHIM-szindrómás betegeknél a HPV elleni védőoltást erősen fontolóra kell venni, tekintettel a vakcina bizonyított biztonságosságára és a HPV-fertőzések súlyosságára ezeknél a betegeknél. Szükség lehet az időszakos újraoltásra, mivel a betegséggel járó alapvető immunhiányos állapotok csökkenthetik az ilyen védelem hatékonyságát.

Kutatási terápiák a WHIM-szindrómára

A csontvelőátültetés (BMT), amelyben egy másik személytől származó vérőssejtek (ún. allogén donor) használhatók, hatékony lehet, de nincsenek kifejezetten a WHIM-szindrómára vonatkozó vizsgálatok. Egy betegnél végeztek vérképző őssejt-transzplantációt megfelelő köldökzsinórvér-adományozással. A betegnél az összes klinikai tünet teljesen megszűnt, anélkül, hogy további immunglobulin- vagy G-CSF-terápiára lett volna szükség.

Mivel a WHIM-szindróma a CXCR4 kemokinreceptor túlműködésével jár, a kutatók a CXCR4 aktivitását gátló gyógyszeres kezelést javasoltak. Az egyik gyógyszert, a plerixafor-t jelenleg az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) engedélyezte vérképző őssejt-transzplantációra készülő egyéneknél történő alkalmazásra. A WHIM-szindrómában szenvedő betegeknél a plerixaforral végzett kezdeti vizsgálatok azt mutatják, hogy segíti a neutrofilek és más fehérvérsejtek mozgását a csontvelőből a véráramba. További kutatásokra van szükség ahhoz, hogy meghatározzák a gyógyszer hosszú távú biztonságosságát és hatékonyságát a WHIM-szindrómában szenvedő egyének kezelésében.

Hivatkozások és források

1. National Center for Advancing Translational Sciences, Genetic and Rare Diseases Information Center. Genetikai és Ritka Betegségek Információs Központja: WHIM szindróma. National Center for Advancing Translational Sciences. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. Hozzáférés 2017. március 26.

2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3. WHIM szindróma. National Organization for Rare Disorders (Ritka Rendellenességek Nemzeti Szervezete). https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. Megjelent 2016. Hozzáférés: 2017. március 26.