Patogenezis

Noha a WG oka továbbra is tisztázatlan, több különböző vizsgálati irányzat is elkezdte feltárni azokat a mechanizmusokat, amelyek szerepet játszhatnak a betegségben, és a jövőben lehetséges terápiás beavatkozási területeket kínálnak.

Az elmúlt 15 évben egyre több közvetett bizonyíték támasztja alá, hogy az ANCA fokozhatja az immun-gyulladásos eseményeket, amelyek hozzájárulnak a WG és a kapcsolódó betegség, a mikroszkópos polyangiitis kialakulásához. Bár a WG-ben szenvedő, ANCA-t termelő betegek többsége proteináz-3 (PR-3) ellen specifikus ellenanyaggal rendelkezik,40-42 nem minden beteg ANCA-pozitív. Hauschild és munkatársai40 tanulmányában több mint 23 700 szérummintát vizsgáltak több mint 13 600 betegtől, akik közül 445-nek volt WG-je. Azoknál az egyéneknél, akiknek korlátozott WG-jük volt glomerulonefritisz jelenléte nélkül, az ANCA 55%-ban volt pozitív. A glomerulonefritiszes betegségben szenvedők 88%-ánál azonban az ANCA jelen volt. Úgy tűnik, hogy minél súlyosabb a betegség, beleértve a glomerulonephritis jelenlétét, annál valószínűbb, hogy az ANCA-teszt pozitív lesz. Ennek a vizsgálatnak és sok más vizsgálatnak az a fontos tanulsága, hogy az ANCA nem minden WG-s betegnél van jelen. A PR-3 és a komplement elleni antitesteket tartalmazó immunkomplexek azonosítására tett kísérletek az érintett szövetekben általában eredménytelenek voltak. Így – a tesztek érzékenységének korlátaitól eltekintve – az ANCA hiánya az aktív betegségben szenvedő betegek jelentős kisebbségében azt jelzi, hogy ha van is szerepe, az nem lényeges. Mindazonáltal számos adat arra utal, hogy az ANCA, általában a PR-3-ra és esetenként a myeloperoxidázra (MPO) specifikusan, hozzájárulhat az erek aktiválásához és károsodásához.

Az aktivált neutrofilek számos citoplazmatikus antigént expresszálnak a sejtfelszínükön, amelyek közül sok enzim.43-45 A megjelenített proteináz-3, MPO és számos más neutrofil citoplazmatikus enzim ellenanyagainak kötődése fokozza a neutrofil aktivációt, degranulációt és szuperoxid-termelést. A neutrofil citoplazmatikus enzimek az endotélsejtekhez is kötődhetnek, ahol közvetlenül sérülést okozhatnak, valamint fokozhatják az endotélsejtek aktivációját.4647 In vitro vizsgálatokban az anti-PR-3 endotélsejtekhez való kötődése az IL-8, egy rendkívül erős neutrofil kemotaktikus szer, fokozott endotélsejt-termelését eredményezi.48 Ezekkel az eseményekkel párhuzamosan az anti-PR-3-nak kitett endotélsejtek egymás után növelik az IL-1α és a szöveti faktor, a véralvadási kaszkád fő iniciátorának termelését is49. A monociták, a neutrofilekhez hasonlóan, szintén termelnek PR-3-at, és amikor aktiválódnak és anti-PR-3-nak vannak kitéve, az IL-8 termelését is jelentősen növelik, ami tovább fokozza a neutrofil kemotaxis fokozódását.50 Ha az endotélsejtek is képesek lennének a PR-3 termelésére és expressziójára, akkor az érsérülés további fokozódása következne be. Míg egyes kutatók kimutatták a PR-3 endotélsejtek általi termelését, mások nem, és az egymásnak ellentmondó eredmények jelentős vitát váltanak ki.51-54 Az ANCA-nak a neutrofil és endotélsejtek aktivációjának és károsodásának fokozásához vezető hatásait az 5. ábra foglalja össze. Röviden, ezek az adatok erős közvetett bizonyítékot jelentenek arra, hogy az ANCA szerepet játszik a WG és a mikroszkópos polyangiitis patogenezisében. Bár ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy az ANCA fokozhatja az érkárosodást, nem magyarázzák meg a szervi szelektivitást. Az ANCA-alapú hipotézisek érdekesebbek lennének, ha a WG-ben preferenciálisan érintett szerveket, például a légutakat és a veséket is bevonó vizsgálatokból ki lehetne mutatni, hogy olyan miliőt biztosítanak, amely kedvez az ANCA által közvetített károsodásnak.

A fertőzés lehetséges szerepe a WG kialakulásának elindításában és elősegítésében továbbra is intenzív érdeklődés tárgyát képezi. A WG-ben és más vaszkulitiszekben szenvedő betegek gyakran olyan klinikai jellemzőkkel jelentkeznek, amelyek fertőző betegségre utalnak. A WG esetében különösen figyelemre méltó, hogy kezdetben szinte mindig a légutak érintettek. A bronchoalveoláris lavage-vizsgálatokba újonnan diagnosztizált betegeket és olyanokat vontak be, akiknél a betegség reaktiválódott, valamint remisszióban lévő betegeket is. Még azokban az esetekben is, amikor az aktív légúti betegség klinikai jellemzői nincsenek jelen, a betegek általában neutrofil alveolitiszben szenvednek a betegség kezdetén és a betegség reaktiválódásakor.55-57 Azt feltételezik, hogy a légúti stimuláció, amely egy immunológiailag érzékeny gazdaszervezetben neutrofil választ vált ki, kiválthatja azokat a szisztémás eseményeket, amelyeket WG-ként ismerünk. A légúti biopsziából vett minták szövettani vizsgálatai – beleértve a mikroorganizmusok speciális festését és a baktériumok, mikobaktériumok, gombák, mikoplazmák és légúti vírusok tenyésztését – mindeddig nem mutattak ki kórokozót. A legtöbb kísérlet során azonban hagyományos laboratóriumi technikákat alkalmaztak. A kifinomultabb molekuláris technikák, beleértve a polimeráz láncreakciót (PCR), más betegségekben is azonosítottak fertőző ágenseket, ahol a tenyésztési követelmények szokatlanul igényesek voltak, és a speciális szövetfestések nem voltak eléggé érzékenyek.

A fertőző etiológia további kutatását több okból is ösztönözni kell. Számos fertőzésről ismert, hogy bizonyos típusú vaszkulitiszekhez társul. A Marek-kór, az ateroszklerózis és az érgyulladás egy felgyorsult formája, a csirkék madárherpeszvírusának köszönhető. A betegség egész állatállományokat pusztíthat el, és immunizálással megelőzhető.58 Emberben a vaszkulitisz hepatitis B, hepatitis C, Epstein-Barr-vírus, parvo-B19 és HIV-fertőzésekkel kapcsolatban jelentettek vaszkulitiszt. Az e fertőzésekben szenvedő betegek többségénél azonban különböző klinikai problémák alakulnak ki, és a fertőzötteknek csak <1%-ánál alakul ki vaszkulitisz. Ez a megfigyelés egy egyedi gazdaszervezeti rendellenességre utal, amely a betegség e speciális kifejeződési formájához vezet. Több állatkísérlet is alátámasztotta ezt a hipotézist. Például különböző immunológiailag hibás, külsőleg normálisnak tűnő egereknél gamma herpeszvírus-fertőzést követően vaszkulitisz alakul ki. A vaszkulitisz ezekben az állatokban különösen a gamma-interferon vagy a gamma-interferon receptor genetikai hiányosságai esetén jelentkezik.5960

Egyes vélemények szerint a tartós fertőzés mint a vaszkulitisz kiváltó oka nem tartható, mivel a legtöbb esetben az immunszuppresszív terápiák életmentőek, és a betegek nem halnak bele a lehengerlő fertőzésbe. A hepatitis B- vagy hepatitis C-hez társuló vasculitisben szenvedő betegek azonban gyakran jelentősen javulnak az immunszuppresszív terápia hatására, miközben vírusterhelésük növekszik. Hasonló forgatókönyv jól dokumentált az aleuti betegség vírusával fertőzött nyérceknél. A különböző vírustörzsek különböző súlyosságú betegséget okoznak, és bár minden nyérc fogékony, az aleutiai nyércek különösen érzékenyek a fertőzésre. A fertőzött állatok keringő immunkomplexeket termelnek, és a vaszkulitisz halálos formája alakul ki, amely ciklofoszfamiddal történő kezeléssel megelőzhető, bár a virémia fennmarad.6162

Ezek az állatmodellek, amelyekben a vaszkulitisz és a fertőzés együtt fordul elő, hasonlóságot mutatnak az emberi vaszkulitiszhez. A szervek és az erek érintettsége általában nem egyenletes, számos területen “kihagyásos elváltozásokkal”. Nem minden organizmus okozza ugyanazt a vaszkulitisz mintázatot. A gammaherpeszvírus-fertőzéssel járó egérmodellben a betegség elsősorban a nagy artériákban, például az aortában és annak fő ágaiban jelentkezik, míg az aleutiai nyérceknél a betegség elváltozásai elsősorban a kis és közepes méretű erekben találhatók. Lehetséges, hogy a fertőző ágensek egyedi tulajdonságai – például a specifikus szöveti szubsztrátokhoz való affinitás, a fókuszos szöveti tulajdonságok, a szerv hemodinamikai jellemzői és a különböző helyek egyedi immunválasza – fontosak lehetnek a vaszkulitisz szervi “célzásában”. A közelmúltban emberen végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a Chlamydia pneumoniae vagy a citomegalovírus fertőzés fokozhatja az érelmeszesedés gyulladásos komponensét. Lehet, hogy ezek az organizmusok egy immunológiailag hibás gazdaszervezetben is fokozott gyulladásos válaszhoz vezetnek, hasonlóan az állatokban felismert forgatókönyvhöz? Reméljük, hogy az idiopátiás vaszkulitiszes állapotok közül legalább néhányról kiderül, hogy fertőző etiológiájú, és így a gyógyító terápia lehetősége is megvan.

A vizsgálatok másik területe arra irányult, hogy megpróbálják megérteni a granulómák kialakulásának hátterében álló mechanizmusokat WG-ben. Más betegségekben a granulomatózus gyulladást Th1 citokineket (IL-2, IFN-γ, TNF-α) termelő szenzitizált CD4+ T-sejtek által közvetített folyamatnak találták. A hasonló gyulladás jelenléte WG-ben felveti a kérdést, hogy a szövetkárosodást és a vaszkulitiszt vajon nem egy aberrált Th1 immunválasz közvetíti-e? Ezt a mechanizmust több kutatási irányvonal is alátámasztja. A citokintermelés mennyiségi és minőségi eltéréseit egyaránt leírták WG-ben és a kapcsolódó vaszkulitiszes szindrómákban. Az IL-1, IL-2, IL-6 és TNF-α6364 emelkedett szérumszintjéről és a keringő mononukleáris sejtek fokozott TNF-α-termeléséről65 számoltak be WG-s betegeknél. Újabb tanulmányok a pro-inflammatorikus citokinek termelésére összpontosítottak az aktív vaszkulitiszes léziókban in situ. Az IL-1 és TNF-α fokozott termelődését találták WG-ben és aktív glomerulonefritiszben szenvedő betegek vese glomerulusaiban reverz transzkripciós polimeráz láncreakció (RT-PCR), in situ hibridizáció és immunhisztokémiai technikák segítségével66. Hasonló megközelítést alkalmazva Weyand és munkatársai67 IL-1, TNF-α, IL-6, IL-2, IFN-γ és TGF-β mRNS-t találtak óriássejtes arteritisben, egy másik granulomatosus vasculitis szindrómában szenvedő betegek halántékartériáinak metszeteiben. A polymyalgia rheumatica-ban szenvedő betegek szövettanilag normális halántékartériáinak párhuzamos vizsgálataiban kimutatták az IL-1, TNF-α, IL-6 és IL-2 mRNS-ét, de a szövetminták nem tartalmaztak IFN-γ szekvenciákat, ami arra utal, hogy az IFN-γ szerepet játszhat az overt arteritis progressziójában.

Ludviksson és munkatársai közelmúltbeli adatai szolgáltatták az eddigi legmeggyőzőbb bizonyítékot arra, hogy a WG granulomatosus gyulladásához társuló T-sejtek a Th1 citokinmintázat felé hajlanak.68 Az aktív WG-ben szenvedő betegek perifériás vérének limfocitáin végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a CD4+ T-sejtek 10-20-szor nagyobb mennyiségű IFN-γ-t és szignifikánsan több TNF-α-t termeltek, mint a normál kontrollok CD4+ T-sejtjei. Ezzel szemben nem volt különbség a Th2-hez kapcsolódó citokinek (IL-4, IL-5 vagy IL-10) szintjében, amelyeket a WG-s betegek T-sejtjei termeltek a kontrollszemélyekhez képest. Az a megállapítás, hogy a WG elváltozásokhoz a Th1 sejtek differenciálódása felé eltolódott T-sejtek társulnak, az IFN-γ-t termelő T-sejtek elsődleges induktorának, az IL-12-nek a szabályozásában bekövetkezett rendellenességre utal. Bár az IL-12 termelés legmagasabb szintjét az aktív betegségben szenvedő betegek monocitáinál tapasztalták, Ludvikssonet al. megfigyelte, hogy az inaktív betegségben szenvedő betegek monocitái is fokozott mennyiségű IL-12-t termeltek.68 Ez arra utal, hogy az IL-12 termelés növekedése nem a gyulladásos folyamat másodlagos hatása, hanem inkább a WG elsődleges jellemzője.

Ezek a megfigyelések alapján feltételezték, hogy a WG-ben szenvedő betegek környezeti inzultusoknak (például fertőzéseknek) és/vagy autoantigéneknek való kitettsége túlzott makrofág IL-12 választ indukál, ami a Th1 citokinek kiegyensúlyozatlan termeléséhez vezet. A TNF-α és INF-γ ilyen rendellenes termelése indíthatja el és állandósíthatja a WG-t jellemző granulomatosus gyulladásos érrendszeri elváltozást. Ezt a folyamatot tovább befolyásolhatja az ANCA, amely fokozhatja a neutrofilek, endotélsejtek és monociták aktiválódását. Azonban, mint korábban megjegyeztük, mivel a WG-ben szenvedő betegek jelentős kisebbsége ANCA-negatív, az ANCA alapvető szerepe ebben a folyamatban nem valószínű. Ezek az eredmények potenciálisan fontos következményekkel járhatnak a WG kezelésére. Különösen azt sugallják, hogy a Th1-útvonalat és az IL-12-termelődést visszaszorító megközelítések megállíthatják a gyulladást. Ezt támasztja alá az a megállapítás, hogy az exogén IL-10 hozzáadása az INF-γ termelésének dózisfüggő blokkolását okozza az aktív WG-ben szenvedő betegekből származó perifériás vér mononukleáris sejtjei által.68

.