Az ATP6V0A2 pumpa jelentőségeSzerkesztés

Vakuoláris ATP-ázok (V-ATPáz) szabályozzák az endoszómális membránrendszerben található szubcelluláris kompartmentek pH-ját. A V-ATPázok multifehérje komplexek, amelyek két funkcionális doménből, egy V0 doménből és egy V1 doménből állnak. A V1 domén katalizálja az ATP hidrolízisét annak érdekében, hogy a protonok pumpálását a V0 csatornán keresztül, amely az endoszómális kompartmentek lipid kettősrétegén átível. A vákuoláris ATP-ázok a vesesejtek és az oszteoklasztok plazmamembránjában is lokalizálódnak. Az oszteoklasztokban a V-ATPázok szükségesek a protonok csontfelszínre történő pumpálásához. A protonokat aztán a csontfelszívódásra használják fel. A vesesejtekben a V-ATPázok protonokat pumpálnak a vizeletbe. Ez megkönnyíti a bikarbonát visszaszívódását a vérbe. Az ATP6V0A2 gén az a-alegység a2 izoformáját kódolja (a V0 doménben van jelen). Az a2 alegység rögzíti a V-ATPázt a membránhoz, és közvetlenül részt vesz a protonszállításban is. Az ATP6V0A2-t az ATP6V0A2 gén kódolja. Az ATP6V0A2 pumpa gyakorlatilag minden sejtben megtalálható, és úgy gondolják, hogy fontos szerepet játszik a vezikuláris fúzió folyamatában a szekréciós útvonalban, beleértve az extracelluláris mátrix komponensek szekrécióját.

A Golgi apparátus funkciója a fehérjeérésbenSzerkesztés

A ráncos bőr szindróma (WSS) összefüggésében a legfontosabb szubcelluláris struktúra a Golgi apparátus. A Golgi-apparátus az endomembrán rendszer fontos része, mivel a fehérjéket és lipideket a plazmamembránba való eljuttatásuk és/vagy az extracelluláris környezetbe történő szekréciójuk előtt feldolgozza. A Golgi a membránhoz kötött halmazok polarizált sorozatába, úgynevezett ciszternákba szerveződik, amelyeken keresztül a fehérjék sorrendben közlekednek, miután elhagyják az endoplazmatikus retikulumot (ER), ahol a fehérjék és lipidek szintetizálódnak. A szekrécióra vagy a plazmamembránba történő szállításra szánt fehérjék először a cisz-Golgiba érkeznek, mielőtt a mediális és a transz-Golgin keresztül haladnának. A Golgiban a fehérjék kiterjedt poszttranszlációs módosításokon (PTM) mennek keresztül. A WSS összefüggésében a legjelentősebb PTM-események az epidermális sejtek extracelluláris mátrixát (ECM) alkotó fehérjék glikozilációja. A glikozilációs események két típusa a Golgiban az N-kötött glikoziláció és az O-kötött glikoziláció. A szekrécióra szánt fehérjék glikozilációja a fehérjéknek a Golgi-apparátusban történő előrehaladásával történik. A szekrécióra szánt fehérjék ezután a szekréciós vezikulákban a plazmamembránhoz kerülnek. A retrográd (visszafelé irányuló) transzport a Golgi-apparátusban szintén fontos. Ahhoz, hogy a fehérjék glikozilációjáért felelős enzimek a Golgi-apparátus megfelelő régióiban maradjanak, ezen enzimek retrográd transzportjának vissza kell történnie a Golgi-apparátusba. Ezenkívül a retrográd transzport minőségellenőrző funkciót is betölt, mivel a rosszul foldozott fehérjéket visszaszállítja az ER-be, vagy magában a Golgiban tartja őket, amíg a fehérjék megfelelő hajtogatása és érése be nem fejeződik. A fehérjemódosító enzimek, például a glikoziltranszferázok és glikozidázok aktivitása a Golgi-apparátus lumenális pH-jától függ. A cisztális pH egyre savasabbá (alacsonyabb pH) válik a Golgi cis-ről a transz-régiók felé haladva. A csökkenő pH megzavarása jelentős hatást gyakorolhat a glikozilációs események hatékonyságára és sorrendjére. A pH-gradiens fenntartása a Golgiban döntő fontosságú a fehérjék megfelelő poszttranszlációs módosításához a szekréció előtt. A retrográd transzport és a pH-szabályozás ezért létfontosságú a Golgi-apparátus megfelelő működéséhez.

A WSSE genetikai okai

Az ATP6V0A2 gén missense és/vagy nonsense mutációival rendelkező betegeknél fenotípusosan ráncos bőr szindróma (WSS) vagy autoszomális recesszív cutis laxa II típus (ARCL II) (egy másik cutis laxa rendellenesség) mutatkozik. Egyesek a WSS-t az ARCL II enyhébb változatának tartják, de a WSS genetikai okai még nem ismertek. A WSS-ben és az ARCL II-ben szenvedő betegek nagy részénél az a2-alegység funkcióvesztését mutatják ki. Ezek a mutációk az ATP6V0A2-ben hibás glikán bioszintézissel és hibás Golgi-apparátus szerkezettel járnak együtt. Azonban annak pontos mechanizmusa, hogy az ATP6V0A2 gén mutációi hogyan vezetnek ezekhez a hatásokhoz, nem világos.

Aberráns Golgi működés és a WSSEdit

A WSS-t az epidermális sejtek extracelluláris mátrixát alkotó elasztikus rostrendszer hibái jellemzik. A bőr rugalmas rostrendszere elasztinból (amely normális esetben nem glikozilált) és glikozilált fehérjékből (fibulin, fibronektin és kollagén) áll. Feltételezések szerint az ATP6V0A2 diszfunkciója által okozott abnormális glikoziláció és/vagy a fehérjék károsodott szekréciója vezet a WSS-hez. Az ATP6V0A2 pumpa nagymértékben expresszálódik a Golgi-apparátusban. Az ATP6V0A2 elsősorban a mediális Golgiban és a transz-Golgiban található. Az ATP6V0A2 savasítja a mediális és transz-Golgit, hogy a bennük rezidens enzimek (pl. glikozidázok és glikoziltranszferázok) megfelelően működjenek. Ezért az ATP6V0A2 gén mutációi csökkentik az ATP6V0A2 azon képességét, hogy létrehozza a szükséges pH-gradienst ezen glikoziláló enzimek számára, ami rendellenes N- és O-kötésű glikozilációt eredményez. Mivel a bőr fizikai tulajdonságai nagymértékben függnek az epidermális sejtek rugalmas rostrendszerének szerkezeti fehérjéitől, a kóros glikoziláció a rugalmas rostok szerkezeti hibáihoz vezethet, és így a WSS-ben megfigyelhető rugalmatlan bőrhöz vezethet. A WSS-betegeknél a bőr egy másik ECM-komponensének, a tropoelasztinnak a szekréciója is hibás lehet. A tropoelasztin sejtből történő kiválasztásának folyamata a vezikulák savas pH-jától függ. Úgy gondolják, hogy a megnövekedett pH-szint (alacsonyabb savasság) a tropoelasztin korai aggregációjához (koacerváció) vezet a vezikulában. Úgy gondolják, hogy a koacerválódás folyamata alapvető fontosságú a megfelelő elasztin összeszerelődéséhez az ECM-ben. A koacervációnak a sejten kívül, az ECM-en belül kell megtörténnie ( az ECM lúgosabb környezetben van, mint a vezikulum) a megfelelő rugalmas rostok összeszerelődéséhez. A vezikulában lévő hibás ATP6V0A2 pumpák azonban növelik a vezikulum lumenális pH-ját, ami korai koacervációhoz és hibás elasztikus szálak összeépüléséhez vezet. Az elasztikus rostok előállításához használt fehérjék rendellenes összeszerelődése és glikozilációja magyarázza az ARCL2 és a WSS-hez társuló kötőszöveti fenotípusokat, de nem magyarázza e betegek idegrendszeri fejlődési rendellenességeit vagy növekedési rendellenességeit (18). Az elasztin nem szükséges az agy vagy a csontok növekedéséhez. Úgy gondolják azonban, hogy a Golgi savasodás diszregulációja által okozott agy- és csontspecifikus ECM-fehérjék abnormális/károsodott szekréciója az, ami az ARCL2-ben az idegi és csontrendszeri rendellenességekhez vezet.