A férfiak átlagosan korábban halnak meg, mint a nők (1). Bár a környezeti, életmódbeli és expozíciós tényezők közötti különbségek minden bizonnyal magyarázzák a férfiak korábbi halálozásának egy részét, a legújabb populációs alapú genomikai vizsgálatok arra utalnak, hogy szomatikus mutációk is befolyásolhatják a férfiaknak ezt a csökkentett általános várható élettartamát. Különösen az egyre több bizonyíték utal arra, hogy a nemet meghatározó Y kromoszóma szomatikus elvesztése, az úgynevezett Y mozaikos elvesztése (LOY) fontos biomarkere lehet a férfiak megnövekedett halálozási arányának, talán közvetve vagy magán az Y kromoszómán bekövetkező eseményeken keresztül (2,3). A LOY a leggyakoribb kópiaszám-változás a férfi leukocitákban, és az Y kromoszóma egy kópiáját tartalmazó normális sejtek és a teljes Y kromoszómát elvesztő mutáns sejtek mozaikos keveréke jellemzi (4). A perifériás leukocitákban kimutatott LOY-t a korai vizsgálatokban a hematológiai malignitásokkal (5,6), valamint nem hematológiai rendellenességekkel, köztük szolid tumorokkal, Alzheimer-kórral és szív- és érrendszeri betegségekkel hozták összefüggésbe (2,7-11). További nagyobb vizsgálatokra van azonban szükség e jelentések megerősítéséhez.

Noha számos megfigyeléses vizsgálat utal a LOY és a rák, valamint más krónikus betegségek közötti kapcsolatra, kevéssé ismertek azok a biológiai mechanizmusok, amelyekben az Y-kromoszóma elvesztése a leukocitákban vagy más szövetekben a betegségek megnövekedett kockázatát okozhatja. Az Y-kromoszómát genetikai pusztaságként jellemezték, amely számos erősen ismétlődő elemet tartalmaz, amelyek az evolúciós idők során lassan erodálódnak (12). Az X-kromoszómához és más autoszómákhoz képest az Y-kromoszómán alacsony a génszámlálás, és a legtöbb gént közvetlenül a nemi fejlődéssel vagy a spermatogenezissel hozták összefüggésbe. Annak meghatározása, hogy pontosan mely Y kromoszóma génjei lehetnek fontosak a rákkockázat szempontjából, ha törlődnek, a tudományos kutatás aktív területévé vált. A folyóirat e számában Cáceres és munkatársai (13) az Y kromoszóma gén expressziójának downregulációját, mint a rákkockázat lehetséges előrejelzőjét, valamint a LOY és a rákkockázat közötti kapcsolat lehetséges közvetítőjét vizsgálva igyekeznek fényt deríteni erre az ismerethiányra.

Cáceres és munkatársai (13). (13) integrált vizsgálatot végeztek, amelybe 371 férfit vontak be 47 szövetben a Genotype-Tissue Expression génexpressziós adatokból, 12 daganatos tanulmányt a The Cancer Genome Atlas (TCGA) tumoros és normál szöveti expressziójával, valamint további független tanulmányokat, hogy megmagyarázzák a csökkent Y kromoszóma génexpresszió biológiai hatásait különböző tumoros és normál szövetekben. Új megközelítést dolgoztak ki az általuk “extrémnek” nevezett Y kromoszóma (EDY) génexpresszió lecsökkentésének meghatározására és kimutatására az RNS-szekvenálásból vagy expressziós mikrotáblákból származó transzkriptomikai adatok felhasználásával. Konkrétan a szerzők az EDY-t az Y kromoszóma gén transzkriptumainak az autoszomális génekhez viszonyított jelentős általános downregulációjaként definiálták. Azonosították a szöveteken átívelő hatást, amelyben az egy szövetben EDY-t mutató férfiaknál nagyobb valószínűséggel fordult elő EDY egy másik szövetben. A TCGA 12 rákos területéről származó daganatos és normál szövetekben végzett elemzés mind összességében, mind az életkori rétegek között összefüggést állapított meg az EDY és a rák között. További elemzések azt mutatják, hogy az EDY és a rák közötti kapcsolat erősebb, mint a LOY és a rák között, az EDY a LOY és a rákos állapot közötti, életkorral korrigált kapcsolat becsült 49%-át közvetíti. Az EDY és a LOY között mind a normál, mind a tumorszövetben nagyfokú volt az egyezés az összes rákos vizsgálatban (átlag = 87%); a nem tökéletes korreláció azonban arra utal, hogy a LOY-tól független biológiai korrelációk, mint például az EGFR kópiaszám és az Y-on belüli metiláció, befolyásolhatják az EDY-t. Az EDY gyakoribbnak bizonyult, mint a LOY a nem beteg genotípus-szöveti expresszió szövetekben, ami arra utal, hogy az EDY mérése hasznos lehet a LOY-tól független betegségasszociációs elemzésekben. Hasonlóképpen, a TCGA-ban az EDY három különböző megközelítésben, nevezetesen a rákos megbetegedéseket keresztező metaanalízisekben, a Bayes-hálózati elemzésekben és a mediációs elemzésekben erősebb asszociációkat mutatott a rákhoz, mint a LOY. Mivel az EDY nagyobb mértékben magyarázza a rák variabilitását, mint a LOY, létezhet olyan funkcionális kapcsolat, amelyben a LOY megelőzi az EDY-t, és ezért az EDY potenciálisan a LOY és a rák közötti kapcsolat funkcionális és mérhető közvetítőjeként szolgálhat. Míg a LOY és az életkor között összefüggés volt megfigyelhető, az EDY és az életkor között nem volt összefüggés.

A TCGA tumorminták transzkripciós elemzései olyan géneket azonosítottak, mint a DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY és ZFY, amelyek statisztikailag szignifikánsan downreguláltak a rákos területek között, és az EDY változékonyságának 89%-át magyarázták. Ezek a gének azért érdekesek a rák szempontjából, mert funkcionális szerepük van a sejtciklus szabályozásában, és vannak olyan X-kromoszóma-homológjaik, amelyek megmenekülnek az X-inaktivációtól. Ezek az X-homológok számos rákos megbetegedésben szerepet játszanak a férfi alapú funkcióvesztésben, ami e gének potenciális tumorszupresszor szerepére utal, amikor a transzkripciós szintek kimerülnek.

Cáceres és munkatársai (13) előzetes betekintést nyújtanak az EDY-ról mint a LOY és a rákkockázat közötti kapcsolat lehetséges közvetítőjéről, és kiemeli a releváns Y kromoszóma géneket, amelyek kulcsfontosságúak lehetnek a rákkockázat szempontjából. E gének jövőbeli in vitro és in vivo funkcionális vizsgálata fontos szerepet fog játszani a rák kialakulásában játszott potenciális etiológiai szerep jobb megértésében. Ezenkívül gondosan megtervezett követéses vizsgálatokra van szükség annak biztosítására, hogy az EDY és a rák között közvetlen funkcionális kapcsolat álljon fenn, és ne a környezeti expozíciók (pl. dohányzás) vagy az EDY és a rák kockázati tényezőjének is tekinthető csíravonalbeli fogékonysági variánsok zavaró hatásai okozzák a megfigyelt összefüggést.

Az EDY egyike a sok lehetséges biológiai mechanizmusnak, amelyek funkcionálisan magyarázhatják a mozaikos LOY és a rák között megfigyelt összefüggéseket. A genom-szerte végzett asszociációs vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a mozaikos LOY a rossz öröklött DNS-károsodás-javító képesség és a csökkent sejtciklus-ellenőrzési pont kontroll korrelált helyettesítőjeként szolgál, ami megnövekedett rákkockázatot eredményezhet (7,14). Ezenkívül a LOY az immunrendszer működési zavarának markere lehet, így a gyenge immunfelügyelettel rendelkező egyének fokozott rákkockázatnak lehetnek kitéve (4). E lehetőségek fényében Cáceres és munkatársai (13) erős bizonyítékot mutatnak be az EDY mint a rákkutatás izgalmas új vizsgálati útja mellett, és azt javasolják, hogy az EDY mérése további hasznosságot jelenthet a rákkockázat meghatározásában a mozaikos LOY DNS-alapú mérésével szemben.