Először is, a szerkesztőség üdvözli Önt a “WW Domain Proteins in Signaling, Cancer Growth, Neural Diseases, and Metabolic Disorders” című konkrét kutatási témában.” Nagyra értékeljük az összes szerző kemény munkáját és kiemelkedő hozzájárulását. A WW-domén jól ismert a fehérje-fehérje kölcsönhatások közvetítésében való részvételéről, különösen a számos jelátviteli kaszkád továbbításában betöltött szerepéről. A WW-domének ezeket a kölcsönhatásokat prolinban gazdag peptidmotívumok és foszforilált szerin/treonin-prolin helyek felismerésén keresztül közvetítik. Számos különböző szerkezeti és jelátviteli fehérjében találhatók, amelyekre számos sejtfolyamatban szükség van. A humán proteom nemrégiben végzett elemzésünk szerint legalább 52 WW-domént tartalmazó fehérje van, az összes faj között pedig több mint 10 000, amelyek különböző szerepet játszanak létfontosságú sejtfolyamatokban (1). A WW-domén által közvetített jelátviteli kaszkádok diszregulációja megzavarja a normális fiziológiát, és betegségeket eredményez. A WW-domén fehérjéket és kötőpartner-komplexeiket valóban kapcsolatba hozták a főbb emberi betegségekkel, beleértve a rákot, az idegrendszeri betegségeket és a metabolikus rendellenességeket. A Hippo-útvonal WW-domén fehérjéi, a YAP és a TAZ például részt vesznek a sejtek őssejt-fenntartásának, a szöveti homeosztázisnak és a tumorigenezisnek a szabályozásában, így új diagnosztikai és terápiás célpontokká váltak (Chen és mtsai.). Fontos, hogy a tumorszuppresszor WWOX gént nemrégiben az Alzheimer-kór öt új kockázati tényezőjének egyikeként ismerték el (2).

Még mindig nagyon korlátozott a megértésünk és az alapvető ismeretek a teljes WW domén család fehérjéiről. Ez késztetett bennünket arra, hogy a Frontiers folyóiratnak egy olyan speciális tematikus számot javasoljunk, amely a WW-domén fehérjékkel kapcsolatos legújabb ismereteket és előrelépéseket tárgyalja a fiziológiában és a betegségekben. Ezt megelőzően elindítottunk egy tematikus kiadványt a tumorszuppresszor WWOX (WW domén-tartalmú oxidoreduktáz) fehérjékről, amely 2015-ben jelent meg az Experimental Biology and Medicine című folyóiratban. Az elmúlt néhány évben a WWOX-hiányos újszülött betegek szüleinek ébresztő hívásai késztettek bennünket arra, hogy ezt a speciális témakört javasoljuk. Ezek a szerencsétlenül járt kisangyalok súlyos idegi betegségekben szenvednek, amelyekre sajnos még mindig nincs gyógymód. A WWOX betegeknek és szüleiknek szentelt erőfeszítéseink célja, hogy gazdagítsuk a vitát erről a fontos témáról, és új helyszíneket találjunk ki a kapcsolódó betegségek elleni küzdelemhez.

Mi újdonság? A WW domén által szabályozott jelátviteli utakról szóló cikkeket mutatunk be, majd a WWOX fiziológiában és betegségekben való szerepeltetésével foglalkozó cikkeket ismertetünk. Elsőként Koganti és munkatársai áttekintették a csontmorfogenetikus fehérje (BMP) és a transzformáló növekedési faktor béta (TGF-β) jelátviteli útvonalakat gátló törpecsalád fehérjéit, és foglalkoztak a rák progressziójában betöltött döntő szerepükkel. C2-WW-HECT E3-ligázként a Törp1 onkogén fehérje, míg a Törp2 tumorszuppresszorként és onkogén fehérjeként működik. A Smurf2 onkogén funkciója a KRAS, az EGFP stabilizálásának és a Wnt/β-katenin útvonal felszabályozásának köszönhető. A rákos sejtek migrációjában, metasztázisában és az autofágiában szerepet játszó törp-fehérjéket is ismertetjük. Ezután egy kapcsolódó útvonalban Chen és munkatársai áttekintették a Hippo jelátviteli útvonal ubiquitását a szervfejlődésben, különös tekintettel a WW-doménes YAP és TAD fehérjékre. A Hippo jelátviteli útvonal diszregulációja szervfejlődéshez és a rák előrehaladásához vezet (Chen és mtsai.). Fiziológiás körülmények között a YAP és a TAZ hangszereli az embrionális fejlődést, a szervnövekedést, a szöveti regenerációt, az őssejtek pluripotenciáját és a tumorigenezist. Chen és munkatársai a YAP/TAZ döntő szerepével foglalkoztak az őssejt niche-ek kiegyensúlyozásában, ami fontos a normális fejlődés, valamint a rák progressziója szempontjából. A WWOX-ot támogató kutatások azt is mutatják, hogy ez a fehérje a TGF-β, a hyaluronidáz Hyal-2 és a Wnt/β-katenin útvonalak fehérjéivel való kölcsönhatáson keresztül felügyelheti a Hippo jelátviteli útvonalat az upstream irányból (Chen et al.). Ezt az elképzelést alátámasztva egy nemrégiben végzett tanulmány arról számolt be, hogy a WWOX downregulációja tamoxifenrezisztenciát eredményez emlőrákban a Hippo-jelátvitel inaktiválása miatt (3). Lee és Liou leírta a Pin1 szerkezetét és funkcionális természetét. A peptidil-prolil cisz-transz izomeráz (PPIáz) családjába tartozó Pin1 katalizálja a szubsztrátok foszforilált szerin/ treonin-prolin (S/T-P) motívumaiban lévő prolin-maradék cisz/transz izomerizációját. A Pin1 WW-doménje előnyösen kötődik számos olyan fehérje-szubsztráthoz, amelyek rendelkeznek a foszforilált S/T-P-motívum transz-konfigurációjával, és amelyekre olyan sejteseményekben van szükség, mint a sejtciklus, a transzkripció, a DNS-károsodás és az apoptózis. A PPIáz katalizálja a cisz-transz izomerizációt, míg ez akadályozhatja a WW-domént a szubsztrátok megkötésében.

A WWOX területet illetően Jamous és Salah áttekintette a WWOX és más WW-domén fehérjék szerepét az emlőrák tumorigenezisében. Hasonlóképpen Pospiech és munkatársai ismertették a WWOX kutatásának történetét és az emlőrák progressziójával való összefüggéseit. Tanna és Aqeilan az in vivo WWOX funkciók értékelésére szolgáló állatmodelleket tárgyalta. Az áttekintés kitér a rágcsáló-, a hal- és a légymodellekre. A növekedési elmaradás, az anyagcsere, a szaporodás, az idegrendszer és a korai halálozás hibáit tárgyalják. Saigo és munkatársai áttekintették a WWOX gátló fehérjéket, különös tekintettel a TMEM207-re. A WWOX WW doménje a TMEM207-ben lévő PPxY motívumhoz kötődik. A TMEM207 hozzájárulását a rák patogeneziséhez tárgyalták. Hussain és munkatársai kísérleti megközelítéseket alkalmaztak és WWOX-kötő fehérjéket azonosítottak. A WWOX interaktorok a fehérjék, szénhidrátok és lipidek lebontásának metabolikus útvonalaihoz kapcsolódnak. A WWOX DNS-stabilitás fenntartásában betöltött szerepének alátámasztására McBride és munkatársai arról számoltak be, hogy a Wwox deléciója egér B-sejtekben genomi instabilitás, neoplasztikus transzformáció és monoklonális gammopátiák kialakulásához vezet. Míg a WWOX elvesztése újszülöttekben súlyos idegi betegségekhez és korai halálhoz vezet, Liu és munkatársai áttekintették a WWOX downreguláció által kiváltott fehérjeaggregáció kaszkádját, amely neurodegenerációt okoz. Emellett a WWOX Tyr33 foszforilációjának átkapcsolását a rákellenes válaszhoz Ser14-re a betegség progressziója (pl. rák és AD) miatt. A Ser14 foszforiláció elnyomása a Zfra cinkujj peptiddel blokkolja a rák növekedését és helyreállítja a memóriavesztést egerekben (4, 5).

Végezetül, mi a sürgős a terület számára? Nagyon fontos lenne, hogy a WWOX-hiány miatt súlyos idegi betegségekben szenvedő újszülött betegek számára gyógymódot találjunk, és az AD-betegeknél a neurodegeneráció súlyos progressziójának teljes megszüntetését biztosítsuk. Például egy hatékony gyógyszer, amely csökkenti a rohamokat az újszülött betegeknél, nagy hasznukra válna. A klinikai kezelés előzetes eredményei azt mutatják, hogy a mutációk ellenére a WWOX gén erőltetett átírása megvalósítható megközelítésnek tűnik a roham tüneteinek enyhítésére a neurodegenerációban szenvedő betegeknél (személyes kommunikáció Dr. D. S. Lin-nel a Taipei Orvosi Egyetemről). Továbbá a WWOX downregulációjának blokkolása a középkorú egyénekben valószínűleg megakadályozná az Alzheimer-kór kialakulását.

A záró megjegyzések szerint elérhető a WWOX célzott terápia megtervezése. A felület-megerősített Raman-szórással (SERS) felerősített Raman-spektroszkópiai jel felhasználható biológiai minták in vitro vagy in vivo kimutatására és képalkotására. Egy nemrégiben elért siker az EGFR-antitestet használta fel a glioblasztóma-sejtekben felerősített EGFR-t célzó Raman-címkék tervezéséhez (6). Ugyanígy, Raman-címkék tervezhetők a WWOX expressziójának és foszforilációjának azonosítására az agyban lévő normál neuronokban és glioblasztóma sejtekben, megkönnyítve ezzel a képalkotást, a diagnózist és a kezelést. A betegek agyi képalkotása azonban várhatóan nehézségekbe ütközik, ami további technikai újításokat igényel. A kismolekulák, például a szintetikus vegyi anyagok vagy peptidek közvetlenül támogathatják a betegek klinikai kezelését, amint funkcionálisan validálták és engedélyezték klinikai alkalmazásukat. A Zfra peptidek terápiás lehetőségként és stratégiaként használhatók a WWOX-hiányhoz társuló rákos és idegi betegségek megcélzására (4, 5).

A szerzők hozzájárulása

N-SC kezdeményezte az eredeti kézirat megírását, átdolgozta, lektorálta, megvitatta a társszerzőkkel és véglegesítette a kéziratot. RL és C-IS elolvasta, átdolgozta és lektorálta a kéziratot. RA részben hozzájárult a kézirat megírásához, átdolgozásához és lektorálásához.

Finanszírozás

A munka támogatása: (1) Az N-SC laboratóriumot a tajvani Tudományos és Technológiai Minisztérium (MOST 107-2320-B-006-058-MY3 és 107-2320-B-006-005) és a Nemzeti Egészségügyi Kutatóintézet (NHRI-EX107-10734NI) támogatta. (2) Az RL laboratóriumot a Kanadai Egészségügyi Kutatási Intézetek ösztöndíja (PJT-148657) támogatta. (3) C-IS laboratórium a tajvani Tudományos és Technológiai Minisztérium támogatásával (MOST 104-2320-B-006-010-MY2). (4) RA laboratórium az Európai Unió Horizont 2020 kutatási és innovációs programja keretében az Európai Kutatási Tanács (ERC)-Consolidator Grant (682118 számú támogatási megállapodás) és az Izraeli Tudományos Alapítvány (1574/15 számú támogatási megállapodás) támogatásával.

Conflict of Interest Statement

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségként értelmezhetők.