A parazita fertőzéseket köztudottan nehéz kezelni, és mint ilyenek a világ számos részén közegészségügyi fenyegetést jelentenek. Az egyik ilyen fertőzés, az úgynevezett Chagas-kór eredetileg Latin- és Dél-Amerika egyes részeire korlátozódott; a világméretű utazások azonban elterjesztették a betegséget, amely ma már mintegy 20 országban endémiás, és kezd az Egyesült Államok határaira is benyomulni. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) becslése szerint 10-13 millió ember krónikusan fertőzött, mintegy 90 millió ember van kitéve a fertőzés kockázatának, és évente közel 21 000 ember hal meg emiatt, ami szükségessé teszi a hatékony kezelést.

Most a Tokyo Tech Advanced Computational Drug Discovery Unit és a Nagaszaki Egyetem Trópusi Orvostudományi és Globális Egészségügyi Iskolájának kutatói egy multimodális integrált megközelítést dolgoztak ki a lehetséges új Chagas-ellenes terápiák kifejlesztésére a 3D szerkezetalapú gyógyszertervezés elveinek az in vitro vizsgálati módszerekkel és a röntgenkrisztallográfiával való kombinálásával. Ez a megközelítés hatékonyabban szűkíti a potenciális gyógyszerjelöltek körét. Az új tanulmány eredményei ma jelentek meg a Scientific Reports-ban az “In Silico, In Vitro, X-Ray Crystallography, and Integrated Strategies for Discovering Spermidine Synthase Inhibitors for Chagas Disease.”

A Chagas-kórt a Trypanosoma cruzi parazita okozza, és az emberre triatomin vérszívó bogarakkal terjed, amelyeket általában “csókbogaraknak” vagy “vámpírbogaraknak” neveznek. A betegség jelenlegi kezelései nagyrészt hatékonyak a fertőzés első (akut) szakaszában, de a Chagas-kór későbbi (krónikus) szakaszában jelentősen csökken a hatékonyságuk. Ráadásul ezek a gyógyszerek, amelyeket az 1960-as években fejlesztettek ki, súlyos mellékhatásokkal járnak.

A Triatominae rovarok, más néven kúpospoloskák, csókpoloskák, gyilkos poloskák vagy vámpírpoloskák hordozzák a T. cruzi parazitát.

A jelenlegi tanulmányban a kutatók a világ egyik legjobb, nagyméretű szuperszámítógépének, a Tokyo Tech TSUBAME-nek virtuális szűrését használták. Célfehérjéjüket, a T. cruzi spermidin-szintázt (SpdSyn) olyan specifikus szerkezeti jellemzők és tulajdonságok alapján választották ki, amelyek egy másik Trypanosoma-fajban való túlélés szempontjából való fontosságára utalnak. Ha a fehérje szükséges egy faj túléléséhez, akkor a fehérje gátlása egy olyan gyógyszer potenciális hatásmechanizmusa lehet, amely a Chagas-kórt okozó parazita ellen hat.

“Egy új Chagas-ellenes gyógyszer kifejlesztése érdekében a “TSUBAME2.5″ szuperszámítógépünk segítségével virtuálisan 4,8 millió kismolekulát szűrtünk ki a spermidin-szintáz (SpdSyn) mint célfehérje ellen, és in vitro enzimvizsgálatokat végeztünk a félmaximális gátló koncentráció értékek meghatározására” – írták a szerzők. “Négy olyan találati vegyületet azonosítottunk in silico és in vitro szűréssel, amelyek gátolják a T. cruzi SpdSyn-t (TcSpdSyn). Meghatároztuk a TcSpdSyn-hitvegyület komplex szerkezetét is röntgenkrisztallográfiával, ami azt mutatja, hogy a hitvegyület a putreszcin-kötőhelyhez kötődik, és egy sóhídon keresztül kölcsönhatásba lép az Asp171-gyel.”

A kutatócsoport a SpdSyn-re összpontosított célfehérjeként, amelyet a házon belüli iNTRODB internetes rendszerből nyert, amely megkönnyíti az elhanyagolt trópusi betegségek, különösen a trypanosomiasis gyógyszercélfehérjéinek kiválasztását. Ez a rendszer hasznos annotációkkal ellátott információkat nyújt a trypanoszómás fehérjékről, beleértve a fehérjeszerkezetet a Protein Data Bankból (PDB) és a fehérje inhibitorokat a ChEMBL-ből.

A kiválasztást követően a potenciális gyógyszerjelölt inhibitorokat egy dokkoló szimulációként ismert szűrési kereséssel azonosították – ez egy szerkezetalapú gyógyszertervezési megközelítés, amely 3D szimulációkat használ a gyógyszervegyületek SpdSynhez való számításos illesztésére. A kutatócsoport sikeresen azonosított négy hatóanyag-szerű vegyületet, amelyek virtuális “egyezésnek” bizonyultak, majd in vitro értékelték gátló hatásukat, és összehasonlították az eredményeket egy pozitív kontrolléval. A potenciális aktivitás és kötődés további teszteléséhez a kutatók röntgenkrisztallográfiát alkalmaztak, hogy megerősítsék ezt a négy vegyületet a fehérjeszerkezettel komplexben. Az egyes vegyületek kölcsönhatási elemzései révén a kutatók megállapították, hogy mind a négy vegyület ugyanazon az aminosavon, az Asp171-en keresztül lépett kölcsönhatásba a javasolt célkötőhelyekkel. Emellett a molekuláris szimuláció minden egyes vegyület esetében további kölcsönhatási helyeket javasolt, amelyeket a dokkoló szimuláció nem jelzett előre.

A kutatócsoport úgy véli, hogy a tanulmány eredményei azt mutatják, hogy a dokkoló szimuláció ígéretes a célfehérje potenciális gyógyszerszerű inhibitorainak azonosításában és a Chagas-kór terápiájában. Remélik, hogy demonstrálni tudják megközelítésük általános alkalmazhatóságát, megnyitva ezzel az ajtókat más betegségek gyógymódjainak felfedezése előtt.