A Drosophila melanogaster gyümölcslégy több mint 100 éve főszerepet játszik az orvosbiológiai kutatásban, feltárva a genetika és a fejlődés alapelveit, megvilágítva az emberi egészséget és betegségeket, és eddig hat Nobel-díjat hozva a tudósoknak.

Miért vonzanak ezek a legyek továbbra is olyan nagy tudományos érdeklődést, még akkor is, ha a kutatási eszközök az évtizedek során egyre kifinomultabbá váltak?

Több HMS-hírt itt olvashat.

A Harvard Medicine News megkérdezte Stephanie Mohr-t, a Harvard Medical School genetikai előadóját és a First in Fly című könyv szerzőjét, az önjelölt “légyembert”: Drosophila Research and Biological Discovery, to explain.

A HMS Drosophila RNAi Screening Center igazgatójaként Mohr sejtszűréssel, légyállomány-előállítással és bioinformatikai szolgáltatásokkal segíti a gyümölcslégy-kutatókat. Emellett több mint 15 éve tanulmányozza a gyümölcslegyeket.

HMN: Hogyan kezdte “légyemberként”?

MOHR: A Connecticut állambeli Middletownban, a Wesleyan Egyetemen végeztem egyetemi tanulmányaimat, és a biológia és biokémia tanszékeken mosogattam. Ott ültem, és egy-egy kád edényt betettem az autoklávba, majd kivettem, és közben a házimat csináltam. Nem voltam túlságosan lenyűgözve a légylaboratóriumtól, mert ott mindig ugyanazok az edények voltak, ezek az egyforma, fél pint méretű üvegek, amelyeket a legyek tenyésztésére használtak. A többi laborban óriási hengerek, lombikok és különböző méretű főzőpoharak voltak. Ez oknak tűnt a bírálatra! Elsőéves voltam – mit tudhattam én?

Később, a doktori iskolában nem kerültem be abba a laborba, amelyik a legjobban izgatott, úgyhogy valahogy lógva maradtam. Megkérdeztem egy oktatót, hogy csinálhatnék-e egy extra rotációt a laborjában, ami egy légylabor volt. Utolsó próbálkozásnak tűnt, de kiderült, hogy intellektuálisan tökéletesen illeszkedik. Végül ő lett a PhD-tanácsadóm, és azóta is a legyeket tanulmányozom.

HMN: Miért végeztek annyi kutatást gyümölcslegyeken?

MOHR: Ez részben véletlen, részben pedig borzasztóan racionális. Nincs különösebb oka annak, hogy ennek a légynek kellett lennie, de az a tény, hogy a Drosophila melanogaster megfogott, számos stratégiai előnyt biztosított.

Az emberhez képest egyszerű genommal rendelkezik, mindössze négy pár kromoszómával. A korai években ez jelentős előny volt. Emellett egyes légyszövetek erősen poliploid kromoszómákkal rendelkeznek – a kromoszómák sok példánya egyetlen sejten belül -, ami még a 20. század eleji mikroszkópiával is lehetővé tette, hogy a korai genetikusok olyan dolgokat lássanak, amelyeket a közönséges sejtekben nem láthattak. Szó szerint láthattak olyasmit, mint például egy inverziót a DNS-ben, amikor a kromoszóma egy darabja megfordult. Ez a kutatás számára is nagy jelentőséggel bírt.

Az egyik legizgalmasabb dolog, amit a posztgenomikai korszakban megtudtunk, hogy a gének, az útvonalak és a genetikai tevékenységek, amelyek a szervezet szintű jelenségeket irányítják, milyen hihetetlenül konzerváltak az egyes organizmusokban. A kezdeti időkben nem számított, hogy a legyek mennyire hasonlítanak az emberekre, mert alapvető szinten tanultunk valami hasznosat arról, hogyan működik az öröklődés. Mostanra rájöttünk, hogy mennyi hasonlóság van, és hogy ezeket a hasonlóságokat hogyan lehet kihasználni az emberi egészség és betegségek megismerésére.

És aztán gyakorlati szinten a Drosophila életciklusa rövid, körülbelül két hét, és a nőstényeknek sok utódjuk van – néhány nap alatt több száz tojást rakhatnak le. Mindkét tulajdonság nagyszerű rendszerré teszi őket genetikai kísérletekhez. A laboratóriumban is könnyen tenyészthetők, kukoricaliszt, cukor és élesztő keverékén élnek, és könnyű megkülönböztetni a hímeket a nőstényektől.

HMN: Mit tanultak a gyümölcslegyek a genetikáról és a biológiáról?

MOHR: A teljes lista nagyon hosszú lenne! Korán a gyümölcslégy rendkívül fontos volt az öröklődési mechanizmusok megértéséhez. Egy másik terület, ahol a legyek elképesztő hatást gyakoroltak, a fejlődésbiológia és a jelátvitel, vagyis az, ahogyan a sejtek üzeneteket kapnak és válaszolnak rájuk. Ennek az örökségnek egy része megmaradt azokban a nevekben, amelyeket jelátviteli útvonalaknak adtunk az emberben, mint például a Notch, amelyet arról a rovátkolt mintázatról neveztek el, amelyet a gén mutációja hozhat létre a légy szárnyán. A legyek megtanítottak minket arra, hogy milyen összetevői vannak számos jelátviteli útvonalnak, hogyan kapcsolódnak egymáshoz, és mi hat rájuk pozitívan és negatívan.

A jelátviteli sajátosságok klassz példája a planáris sejtpolaritás. Ez eléggé szájbarágós, de csak arra utal, hogy a sík felületen lévő sejteknek van egy polaritásuk, egy irányuk. Ha megnézzük az alkarunkat, apró szőrszálakat látunk, és a legtöbbjük ugyanabba az irányba mutat. A karodon nem lenne nagy dolog, ha néhány más irányba mutatna, de például a belső fülben ezek az irányított nyúlványok teszik lehetővé, hogy halljunk. A korai munkát annak feltárásában, hogy hogyan jön létre a polaritás egy sejtsíkon keresztül, a Drosophila-ban végezték.

A Drosophila ezzel kapcsolatban nagy hatással volt a normális fejlődés megértésére, ahol meg kell mondani a sejteknek, hogy osztódjanak, majd hagyják abba az osztódást, majd vegyenek fel egy identitást. Ez végül óriási hatással volt a rák megértésére, ahol ugyanezek a dolgok elromlottak. Véleményem szerint közvetlen kapcsolat van a légy fejlődésével kapcsolatos munka és mindaz között, amit ma a rákról és az ezekre az útvonalakra ható rákkezelésekről tudunk.

Még sok más példa van arra, hogy mit tanultunk a Drosophilától, például hogyan segítettek a legyek felismerni, hogy a röntgensugarak erős mutagének, felfedezni a veleszületett immunválaszok sejtes mechanizmusait, megérteni a viselkedés genetikáját – a lista folytatható. Még ebbe a könyvbe sem férne bele az összes példa.

HMN: Nyilvánvaló, hogy a gyümölcslegyek nem emberek. Mennyire hasznosak az emberi egészség és betegségek megértésében?

MOHR: Két választ adnék. Az egyik az alapvető megértés. Ha tudni akarjuk, hogy az összes rész mit csinál, könnyebb egy egyszerűbb modellel kezdeni. Ha egyszer azonosítottuk, hogy egy gén mit csinál egy szervezetben, amit a legyeknél viszonylag könnyen meg tudunk tenni, akkor megkereshetünk hasonló géneket összetettebb szervezetekben, és racionális hipotéziseket állíthatunk fel a tevékenységükről. Ez újra és újra hasznos megközelítésnek bizonyult.

A második válasz az, hogy a legyek élő Petri-csészeként szolgálnak. Könnyen tudok több tízezer, azonos genotípusú legyet tenyészteni, gyorsan felmérhetem egy mutáció hatását, és megtudhatom, mi a baj a sejtek szintjén. Ez különösen hasznos, amikor az emberi betegségek genetikai alapjait kutatjuk. A genom-szintű asszociációs vizsgálatok, valamint az öröklődő betegségek ismert és feltételezett esetei sok jó jelölt génhez vezetnek, amelyek látszólag befolyásolják a betegség kialakulásának valószínűségét. Némelyikről kiderül, hogy valódi, némelyikről pedig, hogy átverés. A legyek lehetőséget nyújtanak arra, hogy elkezdjük ezeket a jelölteket átválogatni, és leszűkítsük a valódi bűnösök körét.

Most már tudjuk, hogy az emberi gének mintegy 60 százalékának, és a betegségekkel összefüggő gének 75 százalékának van megfelelője, vagy ortológja a Drosophilában. Ezeknek a géneknek a tanulmányozása a betegségmechanizmusok egész soráról tanított meg minket. Az egyik ígéretes terület az öregedéssel összefüggő betegségek, köztük a neurodegeneratív betegségek. A legyek körülbelül két-három hónapig élnek. Ez elég hosszú idő ahhoz, hogy lássuk az életkorral összefüggő változásokat – az életkorral lassulnak az emberekhez hasonló módon -, de elég rövid ahhoz, hogy felgyorsítsuk a kutatást.

HMN: Miért döntött úgy, hogy ezt a könyvet nem tudósok számára írja?

MOHR: Ha meg akarjuk győzni a társadalmat, hogy továbbra is fektessen be a kutatásba, úgy gondolom, hogy kötelességünk megmutatni, mit nyújt a kutatás. Fontos, hogy a bármely rendszerben dolgozó tudósok megtalálják a módját annak, hogy azt az üzenetet közvetítsék, hogy a biológiai és orvosbiológiai kutatásba történő befektetéseknek tartós értéke van.

A családomban én vagyok az egyetlen tudós. Az évek során megtaláltam a módját, hogy elmagyarázzam nekik, mi érdekel engem a légykutatásban, és miért érdekelheti őket is. Azon kapom magam, hogy még más biológus kollégáknak is elmagyarázom, hogyan és miért fontos modell továbbra is a Drosophila. Úgy éreztem, hogy egy könyv hasznos lehet abban, hogy ezt a történetet szélesebb körben közvetítsük.

És úgy tűnik, az emberek tudni akarják. Hallok olyan emberektől, akik azt mondják: “Ó, igen, a középiskolában vörös és fehér szemű legyeket néztem”. Tudnak ezzel azonosulni, és szerintem meglepődnek és örülnek, hogy többet tudnak meg arról, hogy mit csinálnak ma az emberek a legyekkel, és hogy hallanak néhány történetet az emberi betegségekről.

Az interjút a hosszúság és az érthetőség érdekében szerkesztettük.