Walker a dél-karolinai Greenville megyében született, és születésétől fogva vak volt. Élete nagy részét Greenville-ben és környékén töltötte. Vándormuzsikusként dolgozott, és 1912/13-ban Gary Davisszel töltött időt. 1923-tól alkalmanként Josh White, később pedig Sam Brooks vezette, aki Walker unokatestvére volt.

1930. december 6-án Walker felvételt készített a Columbia Records számára Atlantában, Georgiában. Ezen az ülésen születtek egyetlen ismert címei, köztük a “South Carolina Rag”, amelyet később John Jackson vett fel. Walker kivételesen gyors stílusban játszott, és “tiszta, minstrelisztikus éneke kiegészítette finom, mégis erősen strukturált gitárvonalait”. A C hangnemben való játékra specializálódott.

Blind Willie Walker 1933-ban, körülbelül 36 évesen halt meg Greenville-ben, veleszületett szifiliszben, ami vakságának oka lehetett. Halotti bizonyítványában hivatásos zenészként szerepelt.

A “Make Believe Stunt” és a “Cincinnati Flow Rag” (“Slow Drag”) című szerzeményeket, amelyeket Gary Davis tiszteletes tett híressé, Walkernek tulajdonították, aki megtanította Davist gitározni.