1 BEVEZETÉS

A nők világszerte tovább élnek, mint a férfiak, függetlenül kultúrától vagy társadalmi-gazdasági státusztól (UnitedNations, 2015; Zarulli et al., 2018). A női hosszú élettartam az állatvilágban is megfigyelhető (Barrett & Richardson, 2011; Bronikowski et al., 2011; Clutton-Brock & Isvaran, 2007), melynek okai lehetnek külső, belső vagy mindkettő. A gerincteleneknél a nemi különbségek külső okai antagonisztikus túlélési stratégiákat jelezhetnek: a nőstény feromonok csökkentik a hímek élettartamát Drosophilában (Gendron et al., 2014), a hímek váladéka pedig megrövidíti a hermafrodita élettartamát C. elegansban (Maures et al., 2014). Belső hatások – amelyek a szervezeten belül működnek – állnak a hosszabb élettartam hátterében a reproduktív sejtek vagy szervek eltávolítását követően a C. elegans hermafroditák (Berman & Kenyon, 2006), a hím és nőstény kutyák (Hoffman, Creevy, & Promislow, 2013) és valószínűleg a férfiak esetében, amint azt az eunuchok vizsgálata sugallja (Min, Lee, & Park, 2012). Mindazonáltal az élettartamban rejlő belső nemi különbségek okai továbbra is nagyrészt ismeretlenek. A női hosszú élettartam átható jellege az emberekben, még a súlyos járványok és éhínség idején bekövetkező korai halálozásban is (Zarulli et al., 2018), a veleszületett biológia szerepére utal a nemek közötti túlélési különbségben. Itt arra törekedtünk, hogy azonosítsuk a női hosszú élettartam belső okait az emlősök élettartamában.

A nemi kromoszómák vagy a gonádok belső nemi különbségeket okoznak az emlősökben, de hogy közvetlenül hozzájárulnak-e a női élettartam növekedéséhez, nem ismert az emlősök öregedése során. Ezen etiológiák feltárására négy core genotípusú (FCG) egeret használtunk (Arnold, 2004). Egerekben és emberekben a Sry gén normális esetben az Y kromoszómán található, és egy olyan fehérjét (here meghatározó Y faktor) kódol, amely a herék fejlődését és a perinatális maszkulinizációt indukálja. Az FCG egerekben a Sry ehelyett egy autoszómán található, lehetővé téve a Sry – és így a hímnemű, herés fenotípus – öröklődését az Y kromoszómával vagy anélkül.

A SRY genetikai manipulációja XX és XY egereket hoz létre, mindkettő petefészekkel (O) vagy herékkel (T): XX(O), XX(T), XY(O), XY(T) (1a. ábra). Az azonos gonádokkal rendelkező FCG egerek gonádhormonszintjei összehasonlíthatóak, függetlenül a nemi kromoszómáiktól (Gatewood és mtsai., 2006; McCullough és mtsai., 2016). Az FCG modell egerekben a genotípus szerint statisztikailag eltérő főhatású nemi különbség (XX vs. XY) a nemi kromoszóma által közvetített; a fenotípus szerint eltérő (petefészek vs. herék) pedig a gonádok neme által közvetített (1b. ábra). Az életkornak megfelelő FCG egérvizsgálatok példái azt mutatják, hogy az XX javítja a vérnyomásszabályozást (Pessoa et al., 2015) és mérsékli a kísérleti agyi sérüléseket (Du et al., 2014; McCullough et al., 2016).

Az élettartam nemi alapú különbségeinek feltárására több mint 200 egeret generáltunk és öregítettünk az FCG modellből kongenikus C57BL/6J háttéren, és vizsgáltuk az öregedésfüggő halálozást az életkor közepétől az idős korig (12-30 hónap) (1c. ábra). Először azt vizsgáltuk, hogy a “tipikus” nőstények (XX,O) és hímek (XY,T) mortalitása megismétli-e a nőstények hosszú élettartamának mintázatát. Valóban, az öregedő nőstények (XX,O) tovább éltek, mint az öregedő hímek (XY,T) (1d. ábra; Támogató információk S1. táblázat).

A következőkben a nemi kromoszómák és a gonádok fő hatásait mértük az öregedési túlélésre. A petefészekkel vagy herékkel rendelkező XX egerek tovább éltek, mint a bármelyik gonád fenotípusú XY egerek, ami a nemi kromoszómák élettartamra gyakorolt fő hatását jelzi (1e. ábra; Támogató információk S2. táblázat). A petefészekkel rendelkező egerek (XX & XY) általában tovább éltek, mint a herékkel rendelkező egerek (XX & XY), ami a gonádok élettartamra gyakorolt hatására utal (1f. ábra; Támogató információk S2. táblázat). Ezek az adatok együttesen azt jelzik, hogy az XX genotípus növeli a túlélést az öregedés során – és a petefészkek védő hatására utalnak.

A nőiségnek az öregedési túlélésre gyakorolt előnyeinek további megértése érdekében közvetlenül összehasonlítottuk a négy egércsoportot. A petefészkekkel rendelkező egereknél az XX megnövelte az élettartamot az XY-hoz képest (2a. ábra; Támogató információk S3. táblázat). A herékkel rendelkező egerekben a mortalitás összességében magasabb volt, és nem különbözött az XX és XY genotípusok között (2b. ábra; Támogató információk S3. táblázat). A petefészkek növelték az élettartamot XX, de nem XY egerekben (2c,d ábra; Supporting Information Table S4). Ez arra utal, hogy a nőstény gonádhormonok szervező (hosszú távú) vagy aktiváló (rövid távú) hatások révén növelik az élettartamot egy második X-kromoszóma jelenlétében.

Mivel az XX genotípus fő hatást mutatott az általános túlélésre, ezután azt vizsgáltuk, hogy növeli-e az öregedés során bármikor bekövetkező halállal szembeni ellenálló képességet. A rácskeresés módszerét (Lerman, 1980) használtuk arra, hogy meghatározzuk azt az időpontot, amikor az XX és XY élettartamgörbék egymáshoz viszonyítva megváltoznak a megfelelő gonádokkal rendelkező egerekben. Ezután megmértük a két görbe közötti statisztikai különbségeket e pont előtt és után, hogy felmérjük, hogy az XX növeli-e a túlélést az öregedés bármelyik időpontjában. A petefészkekkel rendelkező egerekben az XX 21 hónap után növelte a túlélést (2e. ábra; Támogató információk S5. táblázat). A herékkel rendelkező egerekben az XX szintén növelte a túlélést, de az előny korábban, a 23. hónap előtt jelentkezett, és nem változtatta meg a maximális élettartamot (2f. ábra; Supporting Information Table S6). Így az XX genotípus a maximális élettartamtól függetlenül növelte a túlélést az öregedés során mind a hím, mind a nőstény egereknél, bár eltérő időpontban.

Meg kell jegyezni, hogy az egerek élettartamát és annak beavatkozásait a törzs, az altörzs, a környezet, a táplálkozás és még nem azonosított tényezők befolyásolják (Austad & Fischer, 2016). Így az élettartamban mutatkozó nemi torzítás jelenléte, mértéke és iránya egértelepenként eltérő lehet, még a C57BL6 altörzsek között is. A jövőbeni tanulmányok, amelyek a vegyes genetikai hátteret vizsgálják a különböző földrajzi helyszíneken, értékesek lesznek. Mindazonáltal adataink egyértelműek, és azt jelzik, hogy az XX nemi kromoszóma-komplementből származó nőstény nem, petefészek-gonád expozícióval kombinálva, meghosszabbította az élettartamot; továbbá maga az XX genotípus növelte a túlélést az öregedő hím és nőstény egerekben.

Azt, hogy a második X kromoszóma jelenléte vagy az Y hiánya diktálja-e ennek a belső női előnynek a genetikai okait, még meg kell határozni. Továbbá, hogy a hormonális jelátvitel hogyan indukálja a petefészek-mediált túlélést egy második X-kromoszóma jelenlétében, vizsgálatot érdemel. Az XX-petefészek kölcsönhatás hátterében álló főbb útvonalak közé tartozhat az IGF1 jelátvitel (Brooks & Garratt, 2017), a telomerek (Barrett & Richardson, 2011) vagy a mitokondriális funkciók (Gaignard et al., 2015).

Evolúciós nyomás lehet a nőstények fokozott túlélésére és hosszabb élettartamára, hogy a genetikai utódok generációinak további gondozását és jobb fittségét biztosítsák. Alternatívaként a több hím halála előnyös lehet a következő generáció számára az erőforrásokért és a társakért folytatott verseny csökkentésével. A nőstények előnyének XX-eredetű belső mechanizmusainak azonosítása és modulálása új utakat nyithat meg az egészséges öregedés módosítására és növelésére mindkét nemnél.