Johns Hopkins hjärnforskare har kommit fram till hur och varför vissa kraftfulla läkemedel som används för att behandla psykiska sjukdomar leder till att patienterna går upp så mycket i vikt att de ofta utvecklar livshotande komplikationer som diabetes och hjärtsjukdomar.
”Vi har nu kopplat en hel klass av antipsykotiska läkemedel till naturliga kemikalier i hjärnan som utlöser aptiten”, säger Solomon H. Snyder, läkare, professor i neurovetenskap vid Johns Hopkins School of Medicine. ”Vår identifiering av de molekylära aktörer som kopplar sådana läkemedel till ökat matintag innebär att det nu finns hopp om att hitta en nyare generation läkemedel utan bieffekter som leder till viktuppgång.”

Upptäckten kommer att publiceras online nästa vecka i Proceedings of the National Academy of Sciences.

Förrförra forskningen hade redan pekat ut ökade nivåer av och åtgärder för ett visst enzym, AMPK, i hjärncellerna som en styrande hävstång för aptiten hos möss och förmodligen hos människor.
Med misstanke om att antipsykotiska läkemedel skulle kunna få AMPK i hjärnan att öververka, injicerade Johns Hopkins-teamet möss med klozapin (Clozaril), som tillsammans med olanzapin (Zyprexa) och risperidon (Risperdal) vanligen skrivs ut mot schizofreni och bipolär sjukdom hos personer som klarar sig dåligt på konventionella läkemedel.

Möss som fick klozapin uppvisade en fyrdubblad AMPK-aktivitet jämfört med aktiviteten som uppmättes före läkemedlet.

Forskarna gav sedan mössen leptin, ett hormon som dämpar aptiten, och såg som misstänkt sänkta AMPK-nivåer.

För att ytterligare undersöka vad som kontrollerar AMPK och dess boost av hunger, Sangwon Kim, Ph.D., Snyders forskarassistent och huvudförfattare till studien, ”tog fram de vanliga misstänkta, hjärnproteiner som är kända för att förmedla kommunikation från cell till cell.”
Systematiskt manipulerande av dessa cellsignalproteiner fann Snyders team att blockering av särskilt ett av dem, en receptor för histamin, en välkänd aktör som utlöser klassiska allergisymtom, aktiverar AMPK i samma utsträckning som klozapin. För att bekräfta att histaminreceptorn kopplar ihop läkemedlet, AMPK-aktiviteten och aptiten gav teamet klozapin till möss som är genetiskt konstruerade utan histaminreceptor.

Resultat? Fred. Ingen ökad AMPK-aktivitet.

”Histamin har också en lång historia som misstänkt för viktkontroll, men ingen kunde någonsin sätta fingret på den exakta kopplingen”, säger Snyder. ”Den koppling vi har gjort mellan dess receptor och aptitkontroll är otroligt spännande och öppnar nya vägar för forskning om viktkontroll, eventuellt inklusive läkemedel som undertrycker aptiten på ett säkert sätt.”
Forskningen finansierades av U.S. Public Health Service, Canadian Institute of Health Research, National Institutes of Health och National Multiple Sclerosis Society.

Författare till artikeln är Kim, Alex Huang, Adele Snowman och Snyder från Hopkins samt Cory Teuscher från University of Vermont College of Medicine.