Abstract

Med ankomsten av en ny generation av orala antikoagulantia har betydande bördor förknippade med warfarinanvändning för både patienten och hälso- och sjukvårdssystemet lindrats. Trots detta finns det en brist när det gäller ett medel eller protokoll för reversering av dessa nya antikoagulantia i samband med en akut blödning. Vårt fall med en patient som kom till sjukhuset med en vaginal blödning medan hon stod på rivaroxaban belyser svårigheten i hanteringen utan ett tydligt protokoll eller medel för reversering av antikoagulation.

1. Introduktion

I årtionden har huvuddelen av antikoagulationen i öppenvården varit warfarin, en hämmare av den hepatiska syntesen av vitamin K-beroende koagulationsfaktorer . De årliga förskrivningarna av warfarin uppgår till tiotals miljoner eftersom det används för en mängd olika indikationer, inklusive behandling/prevention av venös tromboembolism och profylax vid icke-valvulärt förmaksflimmer samt vid byte av hjärtklaff. Det kräver noggrann övervakning på grund av det smala terapeutiska fönstret, långvarig start/avbrott och varierande respons, som alla måste hanteras i samband med flera läkemedelsinteraktioner, vilket gör det till ett problematiskt läkemedel för både patient och läkare . Med ankomsten av en ny generation av orala antikoagulantia – de direkta faktor Xa-hämmarna rivaroxaban (Xarelto) och dabigatran (Pradaxa) samt den direkta trombinhämmaren apixaban (Eliquis) – har många av dessa bördor för både patienten och hälso- och sjukvårdssystemet lindrats. Dessa läkemedel kräver ingen noggrann övervakning av antikoagulationsparametrar, de har färre läkemedelsinteraktioner genom cytokromenzymer och inga kostrestriktioner av livsmedel, vilket gör dem mer bekväma samtidigt som de bibehåller en effektivitet som är likvärdig med, eller bättre än, warfarin . De har sedan dess fått FDA-godkännande för ytterligare indikationer, vilket utan tvekan kommer att öka antalet användare under de kommande åren. I takt med att fler läkare börjar införa dessa orala antikoagulantia i sin praktik kan man förvänta sig en samtidig ökning av läkemedelsrelaterade följdsjukdomar, varav den viktigaste är akuta blödningar. Det finns inget medel för omedelbar reversering av de nya orala antikoagulantia i status quo och hanteringen av sådana fall kan vara svår, vilket uppvisades med vår patient.

2. Fallpresentation

En 39-årig kvinna med anamnes på schizoaffektivt tillstånd och bilaterala lungembolier som behandlades med rivaroxaban presenterade sig på akutmottagningen (akutmottagningen) med en två veckors anamnes på vaginal blödning. Hon uppgav trötthet, dyspné och yrsel och associerade kramper i buken och smärta i ländryggen med blödningen. Hon rapporterade ingen tidigare historia av onormal menstruationsblödning. Hon uppgav att hon övergick från warfarin till rivaroxaban för ungefär sex veckor sedan, och enligt sjukhusjournalen gjordes övergången till rivaroxaban 20 mg dagligen på grund av oro för att hon inte följde warfarinövervakningen. Den fysiska undersökningen visade ett blodtryck på 122/70 mmHg, en hjärtfrekvens på 70 slag per minut, en andningsfrekvens på 18 andetag per minut med en syremättnad på 99 % i rumsluft och en temperatur på 36 °C. Bäckenundersökningen visade färskt blod och blodproppar i vaginalvalvet, och efter att de rensats bort identifierades blödning från ett stängt externt livmoderhalsöppning. Laboratorieundersökningar visade att hennes hemoglobin vid presentationen var 6,8 g/dL, 4,0 g/dL lägre än de rutinmässiga laboratorieundersökningar som gjorts en månad tidigare, trombocytantal 266 000/μL, protrombintid 14,1 sekunder, aktiverad partiell tromboplastintid 27,2 sekunder och INR 1,3.

På akuten började hon få intravenös vätska och gavs 1800 enheter intravenöst aktiverat protrombinkomplexkoncentrat (PCC) enligt protokollet för akutvårdsavdelningen för att försöka reversera antikoagulationen. Vid intagningen konsulterades hematologin och deras rekommendationer om att hålla kvar rivaroxaban, transfusionera två enheter packade röda blodkroppar och avbryta PCC-behandlingen på grund av den ökade risken för trombos följdes. Under nästa dag fortsatte patienten att blöda och hennes hemoglobin sjönk från 8,3 g/dL efter den första transfusionen till 5,7 g/dL, och försöken att stoppa blödningen med 2,5 mg intravenöst konjugerat östrogen, som rekommenderades av gynekologin, misslyckades. På den tredje dagen av intagningen hade patienten fått ytterligare 4 enheter packade röda blodkroppar med förbättring av hemoglobinet till 8,3 g/dL. Noterbart är att upprepade koagulationsstudier visade en protrombintid på 14,6 sekunder, aktiverad partiell tromboplastintid på 21,5 sekunder och INR 1,3 (tabell 1). Gynekologin försökte med ballongtamponad, vilket inte heller lyckades få stopp på blödningen. Efter att ha diskuterat konsekvenserna för hennes fertilitet gick patienten med på en dilatation och curettage med endometrial ablation nästa dag, vilket resulterade i att blödningen upphörde och att hemoglobinet stabiliserades till 9,5 g/dL efter att ytterligare en enhet packade röda blodkroppar hade transfunderats. Hon skrevs ut på fondaparinux med hematologisk uppföljning.

3. Diskussion

Sammanfattningsvis presenterade vår patient med en historia av oprovocerade lungembolier som behandlades med rivaroxaban endometrieblödning som krävde försök till blödningsstopp, inklusive misslyckad mekanisk kompression och PCC, och som till slut krävde endometrial ablation. Den utlösande orsaken till hennes endometrieblödning var sannolikt en underliggande anatomisk abnormitet som framkallades av användningen av rivaroxaban, eftersom det inte finns några rapporter om endometrieblödning som en specifik biverkning av läkemedlet. Hennes fall komplicerades ytterligare av frågan om lämplig läkemedelsdosering eftersom patienten lämnade varierande rapporter till läkarna om hur ofta hon tog tabletterna, och informerade vissa om att hon tog dem en gång dagligen och rapporterade till andra att hon tog dem två gånger dagligen, vilket kan ha lett till supraterapeutiska nivåer av antikoagulation.

Den akuta hanteringen av en blödning när man står på rivaroxaban är en utmaning för alla läkare. I vårt fall fick patienten PCC baserat på sjukhusets akutprotokoll. Det utformades baserat på en studie som rapporterade effekt av PCC för att vända den antikoagulerande effekten av rivaroxaban . Sedan studien publicerades har den mötts av viss skepsis när det gäller huruvida PCC är en antidot för reversering. För det första genomfördes studien på friska försökspersoner som inte blödde och man använde sig av endogen trombinpotential och protrombintider för att mäta reverseringen, vilka båda är suboptimala metoder för att övervaka rivaroxaban . Känsligheten hos protrombintiden varierar beroende på vilket reagens som används och det finns ingen standardiserad omvandling som kan användas i olika laboratorier och institutioner . Dessutom har det visats i djurmodeller att en förbättring av dessa koagulationsstudier inte alltid korrelerade med en minskning av den kliniska blödningen och att den förbättring som observerades i laboratorieparametrar inte alltid var hållbar . Dess tillgänglighet och kostnad är ytterligare hinder som begränsar dess utbredda användning .

För övrigt är användningen av PCC också förknippad med en ökad risk för trombotiska komplikationer, t.ex. venös tromboembolism, disseminerad intravaskulär koagulation, mikrovaskulär trombos och hjärtinfarkt, vilket var ett stort bekymmer med tanke på att vår patient hade en historia av underliggande oprovocerade lungembolier. Utan en utredning för en eventuell underliggande trombofili kan användningen av PCC ha ökat hennes risk för någon av dessa förgreningar. Denna oro delades av hematologikonsulterna som ansåg att risken för ytterligare blodproppsbelastning för patienten inte motiverade en fortsatt behandling med PCC som påbörjades på akuten. Denna risk för trombos måste hanteras från fall till fall beroende på indikationen för antikoagulation. Det kan t.ex. finnas en annan tröskel för klinikerns oro för en patient som får antikoagulation för icke-valvulärt förmaksflimmer jämfört med en patient med ett underliggande hyperkoagulerbart tillstånd som behandlas för en venös tromboembolism. Användningen av PCC vid en större blödning är fortfarande ett diskussionsämne och för närvarande har PCC inte godkänts av FDA som ett medel för akut reversering.

Däremot hanteras blödningar med warfarin med ett tydligt protokoll för akut reversering baserat på INR som ett resultat av omfattande forskning om denna komplikation. Terapier som sträcker sig från att hålla kvar doser av warfarin, K-vitaminersättning, färsk fryst plasma (FFP) eller PCC används beroende på INR och den kliniska inställningen. Nyligen genomförda försök med nuvarande reverseringsmetoder för rivaroxaban har inte gett några lovande resultat. Interventioner som FFP och rekombinant aktiverad faktor VII har studerats och visat sig vara ineffektiva . Mängden koagulationsfaktorer i FFP är relativt liten – en dos PCC innehåller lika många koagulationsfaktorer som 8-16 enheter FFP – och det skulle vara opraktiskt att tina och transfusionera så stora volymer i en akut situation. Som ett resultat av detta innebär nuvarande behandlingar stödjande behandling, inklusive transfusioner av röda blodkroppar och lokal mekanisk kompression vid mindre blödningar. På grund av den kortare halveringstiden, 9-13 timmar för rivaroxaban jämfört med 20-60 timmar för warfarin, kommer det sannolikt att räcka med att behålla läkemedlet i sådana fall. Kirurgiskt ingrepp baserat på orsak och svårighetsgrad bör också övervägas, särskilt vid större blödningar.

Försök att utveckla en rekombinant faktor Xa, som skulle möjliggöra omedelbar reversering genom att tillhandahålla en kompetitiv bindningsplats för Xa-hämmaren och möjliggöra normal utveckling genom koagulationskaskaden, pågår och skulle troligen ge en idyllisk lösning . Fram till dess är det motiverat att ytterligare undersöka nyttan av PCC hos aktivt blödande patienter som behandlas med rivaroxaban. Användningen måste noggrant övervägas från fall till fall för att väga de kända riskerna och de potentiella fördelarna. Med det ständigt ökande antalet patienter som använder dessa nya orala antikoagulantia kommer frekvensen av akuta blödningar liknande vårt fall som läkare möter att fortsätta att öka, och att utveckla en medicinering och ett protokoll för omedelbar reversering är av största vikt för att förhindra morbiditet och mortalitet i samband med nya orala antikoagulantia-inducerade blödningar.

Interessentkonflikter

Ingen av författarna har någon intressekonflikt att avslöja.