För det första välkomnar redaktionen dig till det specifika forskningstemat ”WW Domain Proteins in Signaling, Cancer Growth, Neural Diseases, and Metabolic Disorders”.” Vi uppskattar det hårda arbetet och de enastående bidragen från alla författare. WW-domänen är välkänd för sitt deltagande i förmedlingen av protein-proteininteraktioner, särskilt dess roll i förmedlingen av många signalkaskader. WW-domäner förmedlar dessa interaktioner genom att känna igen prolinrika peptidmotiv och fosforylerade serin/treonin-prolinplatser. De finns i många olika strukturella proteiner och signalproteiner som behövs i en rad olika cellulära processer. I vår senaste analys av det mänskliga proteomet finns det minst 52 proteiner som innehåller WW-domäner och mer än 10 000 bland alla arter som spelar olika roller i vitala cellulära processer (1). Dysreglering av WW-domänmedierade signalkaskader stör den normala fysiologin och leder till sjukdomstillstånd. WW-domänproteiner och deras bindningspartnerkomplex har faktiskt involverats i viktiga mänskliga sjukdomar, inklusive cancer, neurala sjukdomar och metaboliska störningar. Till exempel deltar WW-domänproteinerna YAP och TAZ i Hippo-banan i regleringen av cellstamunderhållet, vävnadshomeostasen och tumörigenesen, vilket gör dem till måltavlor för ny diagnostik och terapi (Chen et al.). Viktigt är att tumörsuppressorgenen WWOX-genen nyligen har erkänts som en av de fem nya riskfaktorerna för Alzheimers sjukdom (2).

Då är vår förståelse och den grundläggande kunskapen om hela WW-domänfamiljens proteiner mycket begränsad. Detta har fått oss att föreslå Frontiers-tidskrifterna ett specifikt temanummer som diskuterar ny kunskap och framsteg om WW-domänproteiner i fysiologi och sjukdomar. Dessförinnan har vi lanserat ett temanummer om tumörsuppressorn WWOX (WW domain-containing oxidoreductase) som publicerades i Experimental Biology and Medicine 2015. Under de senaste åren har väckarklockor från föräldrar till nyfödda patienter med WWOX-brist fått oss att föreslå detta specifika nummer. Dessa olycksaliga små änglar lider av allvarliga neurala sjukdomar som tyvärr fortfarande inte har något botemedel. Våra ansträngningar, som vi tillägnar WWOX-patienterna och deras föräldrar, syftar till att berika vår diskussion om detta viktiga ämne och brainstorma nya mötesplatser för att hjälpa till att bekämpa relaterade sjukdomar.

Vad är nytt? Vi kommer att presentera artiklar om de WW-domänreglerade signalvägarna och därefter artiklar som handlar om WWOX i fysiologi och sjukdomar. Först och främst granskade Koganti et al. de hämmande proteinerna i Smurf-familjen för BMP (bone morphogenetic protein) och TGF-β (transforming growth factor beta) signalvägar och tog upp deras avgörande roller i cancerutveckling. Som C2-WW-HECT E3-ligas är Smurf1 ett onkogent protein, medan Smurf2 fungerar som tumörundertryckare och onkogent protein. Den onkogena funktionen hos Smurf2 beror på dess stabilisering av KRAS, EGFP och uppreglering av Wnt/β-cateninvägen. Smurfproteiner i cancercellsmigration, metastasering och autofagi beskrivs också. Därefter, i en relaterad väg, granskade Chen et al. den allestädes närvarande funktionen av Hippos signalväg för organutveckling, med särskilt fokus på WW-domänproteinerna YAP och TAD. Dysreglering av Hippos signalväg leder till att organ växer ut och att cancer utvecklas (Chen et al.). I fysiologiska miljöer orkestrerar YAP och TAZ embryonal utveckling, organtillväxt, vävnadsregeneration, stamcellspluripotens och tumörigenes. Chen et al. tog upp YAP/TAZ:s avgörande roll för att balansera stamcellsnischerna, vilket är viktigt för normal utveckling och cancerutveckling. Stödjande forskning från WWOX visar också att detta protein kan övervaka Hippo-signalvägen uppströms genom att interagera med proteiner i TGF-β, hyaluronidaset Hyal-2 och Wnt/β-cateninvägarna (Chen et al.). Som stöd för denna föreställning rapporterades i en nyligen genomförd studie att nedreglering av WWOX resulterar i tamoxifenresistens i bröstcancer på grund av inaktivering av Hippo-signalering (3). Lee och Liou beskrev Pin1:s struktur och funktionella karaktär. Som en familj av peptidylprolyl cis-trans isomeras (PPIase) katalyserar Pin1 cis/trans isomeriseringen av prolinresterna i substratens fosforylerade Serin/Threonin-Prolin (S/T-P)-motiv. Pin1:s WW-domän binder företrädesvis många proteinsubstrat som har trans-konfigurationen av det fosforylerade S/T-P-motivet, som behövs i cellhändelser som cellcykel, transkription, DNA-skador och apoptos. PPIaset katalyserar cis- till trans-isomeriseringen, medan detta kan hindra WW-domänen från att binda substrat.

Med avseende på WWOX-området gick Jamous och Salah igenom WWOX:s och andra WW-domänproteiners roll i bröstcancertumörigenesen. På samma sätt beskrev Pospiech et al. historien om WWOX-forskningen och kopplingen till bröstcancerutveckling. Tanna och Aqeilan diskuterade användningen av djurmodeller för att bedöma WWOX-funktioner in vivo. Genomgången omfattar modellerna gnagare, fisk och fluga. Defekter i tillväxthämning, metabolism, reproduktion, nervsystem och tidig död diskuteras. Saigo et al. gick igenom hämmande proteiner för WWOX, särskilt med TMEM207. WWOX:s WW-domän binder till PPxY-motivet i TMEM207. TMEM207:s bidrag till cancerpatogenesen diskuterades. Hussain et al. använde experimentella metoder och identifierade WWOX-bindande proteiner. WWOX-interaktörer är associerade med metaboliska vägar för nedbrytning av proteiner, kolhydrater och lipider. Som stöd för WWOX:s roll i upprätthållandet av DNA-stabiliteten rapporterade McBride et al. att Wwox-deletion i B-celler hos möss leder till utveckling av genomisk instabilitet, neoplastisk omvandling och monoklonala gammopatier. Förlust av WWOX hos nyfödda barn leder till allvarliga nervsjukdomar och tidig död. Liu et al. har granskat kaskaden av WWOX-nedregleringsinducerad proteinaggregation som orsakar neurodegeneration. Dessutom diskuteras växlingen av WWOX:s fosforylering vid Tyr33 för cancerbekämpning till Ser14 för sjukdomsprogression (t.ex. cancer och Alzheimers sjukdom). Undertryckande av Ser14-fosforylering med en zinkfingerpeptid Zfra blockerar cancertillväxt och återställer minnesförlust hos möss (4, 5).

Till sist, vad är brådskande för fältet? Det skulle vara av stor vikt att få ett botemedel för de nyfödda patienter som drabbas av allvarliga neurala sjukdomar på grund av WWOX-brist, och ge ett fullständigt slut på den allvarliga progressionen av neurodegeneration hos AD-patienter. Ett effektivt läkemedel för att lindra kramper hos nyfödda patienter skulle till exempel vara till stor nytta för dem. Preliminära resultat från klinisk behandling visar att trots mutationer verkar tvångstranskription av WWOX-genen vara en genomförbar metod för att minska symtomen på anfall hos patienter med neurodegeneration (personlig kommunikation med Dr. D. S. Lin vid Taipei Medical University). Dessutom skulle en blockering av nedregleringen av WWOX hos medelålders individer sannolikt kunna förhindra utvecklingen av Alzheimers sjukdom.

I de avslutande kommentarerna är det möjligt att utforma WWOX-målinriktad terapi. SERS (Surface-enhanced Raman scattering) förstärkt Raman-spektroskopisignal kan användas för att detektera och avbilda biologiska prover in vitro eller in vivo. Nyligen har man lyckats använda EGFR-antikroppar för att utforma Raman-taggar för att rikta in sig på förstärkt EGFR i glioblastomceller (6). På samma sätt kan Raman-taggar utformas för att identifiera WWOX-uttryck och dess fosforylering i normala neuroner och glioblastomceller i hjärnan, vilket underlättar avbildning, diagnos och behandling. Det finns dock förväntade svårigheter vid avbildning av hjärnan för patienter, vilket kräver ytterligare tekniska innovationer. Små molekyler, t.ex. syntetiska kemikalier eller peptider, kan direkt stödja behandling av patienter i kliniker när de väl är funktionellt validerade och godkända för klinisk användning. Zfra-peptider kan användas som terapeutiska alternativ och strategier för att rikta in sig på cancer och neurala sjukdomar som är förknippade med WWOX-brist (4, 5).

Författarbidrag

N-SC inledde skrivandet av originalmanuskriptet, reviderade, korrekturläste, diskuterade med medförfattare och färdigställde manuskriptet. RL och C-IS läste, reviderade och korrekturläste manuskriptet. RA bidrog delvis till att skriva, revidera och korrekturläsa manuskriptet.

Finansiering

Givande stöd för detta arbete: (1) N-SC lab stöds av Taiwans ministerium för vetenskap och teknik (MOST 107-2320-B-006-058-MY3 och 107-2320-B-006-005) och National Health Research Institute (NHRI-EX107-10734NI). (2) RL-laboratoriet stöddes av Canadian Institutes of Health Research grant (PJT-148657). (3) C-IS labb stöds av Taiwans ministerium för vetenskap och teknik (MOST 104-2320-B-006-010-MY2). (4) RA-laboratoriet stöds av European Research Council (ERC)-Consolidator Grant inom ramen för Europeiska unionens forsknings- och innovationsprogram Horisont 2020 (bidragsavtal nr 682118) och Israel Science Foundation (bidragsavtal nr 1574/15).

Intressekonfliktförklaring

Författarna förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.