Wilkins est né dans la paroisse de St Giles, Norwich, le fils de William Wilkins (1751-1815), un constructeur prospère qui a également géré une chaîne de théâtres. Son frère cadet George Wilkins est devenu archidiacre de Nottingham.

Il a fait ses études à l’école de Norwich, puis a obtenu une bourse d’études au Gonville and Caius College, à Cambridge. Il a obtenu son diplôme de 6ème wrangler en 1800. Grâce à l’attribution du Worts Travelling Bachelorship en 1801, d’une valeur de 100 £ pour trois ans, il a pu visiter les antiquités classiques Grèce, Asie Mineure, et Magna Græcia en Italie entre 1801 et 1804. Au cours de son périple, il était accompagné du peintre paysagiste italien Agostino Aglio, que Wilkins avait chargé d’être le dessinateur de l’expédition. Aglio fournit les dessins pour les planches de monuments à l’aquatinte illustrant les volumes de l’expédition de Wilkins, comme The Antiquities of Magna Graecia (1807).

Wilkins est membre de la Société des Dilettanti à partir de 1817. Il a publié des recherches sur l’architecture classique et gothique, devenant l’une des figures de proue du renouveau grec anglais du début du XIXe siècle.

Sa carrière architecturale a commencé en 1804 avec ses conceptions néo-grecques pour le Downing College, Cambridge, nouvellement créé. La commande est venue après que des plans antérieurs dans un style palladien par James Wyatt aient été rejetés comme insuffisamment classiques. Wilkins a disposé les bâtiments du collège autour d’une seule grande cour. La construction a commencé en 1807 et s’est poursuivie lentement, s’arrêtant en 1821 avec le projet de Wilkins toujours incomplet.

En 1806, Wilkins a conçu un collège près de Hertford pour la Compagnie des Indes orientales. Il est devenu le collège Haileybury après la dissolution de la compagnie. Il a construit ou ajouté à Osberton House, près de Worksop. Ces travaux ont été suivis en 1808 par l’entrée dorique des Lower Assembly Rooms à Bath, et une villa à North Berwick pour Sir H. D. Hamilton. À Grange Park, Northington, Hampshire, en 1809, Wilkins a encastré et remodelé une maison existante du XVIIe siècle, lui donnant quelque chose de la forme d’un temple grec, avec un grand portique dorique à une extrémité.

En 1815, Wilkins a hérité de la chaîne de six théâtres de son père. Il continue à les gérer jusqu’à la fin de sa vie, et reconstruit ou remodèle plusieurs d’entre eux, concevant parfois aussi des décors.

En 1822-26, il collabore avec John Peter Gandy sur le pavillon du nouveau United University Club, à Pall Mall. Il est devenu associé de la Royal Society en 1824 et a reçu le statut de membre à part entière en 1826.

Wilkins a eu une influence sur le développement de Trafalgar Square à Londres, qui avait été ouvert dans le cadre d’un projet de John Nash. Il a fait campagne pour que la nouvelle National Gallery soit située sur le côté nord de la place, suggérant initialement que le bâtiment existant, le Great Mews de William Kent, soit converti à cette fin. Le gouvernement accepta l’idée, mais opta pour un bâtiment entièrement nouveau, et le projet néoclassique de Wilkins fut préféré aux autres projets de Nash et CR Cockerell. Wilkins a également élaboré des plans pour l’aménagement de la place elle-même. Ces plans ne furent pas mis en œuvre, bien que le projet réalisé par Charles Barry après la mort de Wilkins reprenait nombre de ses idées. L’apparition de la National Gallery (1832-38), qui à l’origine abritait également la Royal Academy, a suscité dès le départ de nombreuses critiques défavorables ; plus récemment, John Summerson a conclu que, bien que la façade de Wilkins ait de nombreuses vertus, « considérée de manière critique comme une façade commandant une grande place, sa faiblesse est apparente ».

Wilkins a réalisé deux autres grands bâtiments londoniens dans un style classique sévère : University College, Gower Street, et St George’s Hospital, tous deux conçus en 1827-28. Ses autres œuvres néo-grecques comprennent le Theatre Royal Bury St Edmunds 1819, l’église St Paul, George Street, Nottingham 1822 et le Yorkshire Museum (1830). On lui doit deux colonnes commémorant l’amiral Nelson, l’une à Dublin et le Britannia Monument à Great Yarmouth. Les deux sont antérieurs au projet de William Railton pour Trafalgar Square.

Il a également produit des bâtiments de style gothique, comme Dalmeny House pour Lord Rosebery en 1814-17 et Tregothnan pour Lord Falmouth en 1816. Il utilise ce style dans plusieurs collèges de Cambridge : en 1823, il remporte le concours pour la conception d’un ensemble de nouveaux bâtiments pour le King’s College, Cambridge, comprenant le hall, la loge du prévôt, la bibliothèque et un écran de pierre vers Trumpington Street, et la même année, il commence à travailler sur la cour du roi du Trinity College, et sur de nouveaux bâtiments, dont la chapelle, au Corpus Christi College.

En 1827, Wilkins est nommé architecte de la Compagnie des Indes orientales, et l’année suivante, il apporte des modifications à son bâtiment de Leadenhall Street. Il participe au concours pour la conception de la colonne du duc d’York, et en 1836 à celui pour la reconstruction des Chambres du Parlement. Après avoir échoué à remporter ce dernier, il attaque les plans de ses rivaux et la décision du comité dans un pamphlet signé « Phil-archimède ».

Il est nommé professeur d’architecture à la Royal Academy après la mort de John Soane en 1837, mais ne donne aucune conférence avant de mourir lui-même dans sa maison de Cambridge le 31 août 1839. Il fut enterré dans la crypte sous la chapelle du Corpus Christi College.