Le syndrome de Winchester est causé par des mutations dans le gène MMP14 (également connu sous le nom de MT1-MMP). Ce gène fournit des instructions pour la fabrication d’une protéine appelée métallopeptidase matricielle 14, qui se trouve à la surface des cellules. La métallopeptidase matricielle 14 contribue normalement à modifier et à décomposer divers composants de la matrice extracellulaire, qui est le réseau complexe de protéines et d’autres molécules qui se forme dans les espaces entre les cellules. Ces modifications influencent de nombreuses activités et fonctions cellulaires, notamment en favorisant la croissance cellulaire et en stimulant le mouvement des cellules (migration). La métallopeptidase matricielle 14 active également une protéine appelée métallopeptidase matricielle 2. L’activité de la métallopeptidase matricielle 2 semble être importante pour une variété de fonctions corporelles, y compris le remodelage osseux, qui est un processus normal dans lequel les vieux os sont décomposés et de nouveaux os sont créés pour les remplacer.

Les mutations du gène MMP14 modifient la métallopeptidase matricielle 14 de sorte qu’une moindre quantité de l’enzyme est capable d’atteindre la surface cellulaire. Par conséquent, une quantité insuffisante de l’enzyme est disponible pour décomposer les composants de la matrice extracellulaire et activer la métallopeptidase matricielle 2. On ne sait pas exactement comment un déficit de cette enzyme entraîne les signes et symptômes du syndrome de Winchester. Il est possible qu’une perte de l’activation de la métallopeptidase matricielle 2 perturbe d’une manière ou d’une autre l’équilibre entre la création de nouveaux os et la dégradation de l’os existant au cours du remodelage osseux, entraînant une perte progressive du tissu osseux. On ignore comment une quantité réduite de métallopeptidase matricielle 14 conduit aux autres caractéristiques du syndrome de Winchester.