Discussion

Une carence en 25(OH)D sérique a été trouvée chez plus de 50% des patients atteints de SSc et des fluctuations significatives selon les saisons ont été confirmées chez presque tous les patients. En outre, pour la première fois à notre connaissance, les concentrations sériques de 25(OH)D déficientes/insuffisantes se sont avérées indépendantes de la supplémentation orale standard.

En fait, les concentrations sériques de 25(OH)D étaient inférieures à 30 ng/ml chez plus de 80% des patients atteints de ScS. Ce seuil de « suffisance » a été établi car l’absorption intestinale du calcium est optimisée à une concentration supérieure à 30-32 ng/ml et l’hormone parathyroïdienne commence à augmenter lorsque la 25(OH)D est inférieure à 31 ng/ml .

Comme prévu, les niveaux de calcium ont corrélé de manière presque significative avec les concentrations sériques de 25(OH)D, à l’inverse nous avons trouvé une augmentation non significative des niveaux de PTH, mais probablement ces données sont affectées par le plus petit nombre de patients examinés.

La variabilité des concentrations sériques de 25(OH)D a été démontrée comme ayant une forte composante génétique . Un bon exemple est le LED, dans lequel les concentrations sériques de 25(OH)D ont été associées à des polymorphismes du récepteur de la vitamine D (VDR) .

Une étude récente a montré que de faibles concentrations sériques de 25(OH)D ont un impact négatif sur la qualité de vie des patients atteints de ScS diffuse et en outre, une corrélation avec des altérations sévères du NVC a été rapportée, suggérant un rôle possible de la 25(OH)D dans l’implication vasculaire . De plus, une différence significative dans les anticorps sériques IgM anti-vitamine D a récemment été constatée chez les patients atteints de ScS par rapport aux témoins sains. D’autres auteurs n’ont pas trouvé de corrélations entre une maladie plus sévère et les concentrations sériques de 25(OH)D .

Nous avons montré dans la présente grande étude de deux centres de référence européens, que de faibles concentrations sériques de 25(OH)D sont associées, chez les patients atteints de ScS, à une fibrose bilatérale au scanner pulmonaire et aux paramètres DSS de Medsger « vasculaire périphérique », « rénal » et « gastro-intestinal ».

Une atteinte pulmonaire sévère a déjà été décrite chez les patients atteints de ScS avec de faibles concentrations sériques de 25(OH)D . Dans la présente étude cependant, nous n’observons pas de corrélation linéaire entre la concentration de 25(OH)D et les valeurs de DLCO, mais seulement un déficit en 25(OH)D plus sévère chez les patients présentant une fibrose pulmonaire bilatérale à la tomodensitométrie pulmonaire par rapport à ceux présentant une atteinte pulmonaire plus légère/absente. Par conséquent, dans ce cas, l’hypovitaminose D semble être associée uniquement à des dommages structurels pulmonaires sévères.

Le peu d’importance des données sur l’atteinte intestinale et pulmonaire est probablement dû à la déficience en 25(OH)D prononcée chez tous les patients. En outre, cette population particulière n’a pas montré une grande différenciation en termes d’atteinte gastro-intestinale selon le DSS de Medsger, ayant très peu de patients dans les classes 3 et 4.

En ce qui concerne le paramètre « vasculaire périphérique » du DSS de Medsger, il est basé à la fois sur la gravité du phénomène de Raynaud et sur la présence de lésions digitales (0 = normal, 1 = Raynaud nécessitant des vasodilatateurs, 2 = cicatrices de piqûres digitales, 3 = ulcérations de l’extrémité digitale, 4 = gangrène digitale) . Dans la population étudiée, l’incidence de l’UD (stade 3 du  » paramètre vasculaire périphérique « ) prise isolément ou la présence de toute lésion trophique digitale (stade 2 à 4 du  » paramètre vasculaire périphérique « ), semble être fortement corrélée avec les modèles de microangiopathie de la CNV et non avec les concentrations sériques de 25(OH)D. Nos données confirment les rapports de la littérature affirmant que les patients présentant un profil NVC « tardif » sont plus enclins à développer des lésions digitales trophiques . Probablement pour ce paramètre, seuls les degrés 0 et 1 du DSS de Medsger sont plus liés à des altérations fonctionnelles/moins importantes du système vasculaire, influençant principalement le manque de métabolisme efficace de la vitamine D.

La relation entre l’implication des organes et la gravité de la maladie avec la vitamine D, pourrait être expliquée par ses propriétés immuno-régulatrices. En effet, une altération de l’autotolérance et des réponses immunitaires, par une régulation altérée des fonctions des cellules dendritiques, des lymphocytes T régulateurs (Tregs), des cellules Th1 et des cellules B, a été décrite dans l’hypovitaminose D . Même chez les contrôles sains, la positivité aux anticorps antinucléaires (ANA) était associée à une concentration sérique de vitamine D plus faible par rapport aux individus négatifs aux ANA.

Des études antérieures ont démontré que, dans le tissu synovial de la polyarthrite rhumatoïde, la 1,25-dihydroxyvitamine D3 peut réguler à la baisse la production de cytokines pro-inflammatoires dans les macrophages activés, en diminuant l’activité de l’aromatase, en particulier en présence d’un milieu œstrogénique. Une étude de notre groupe a montré, pour la première fois, chez 53 patients atteints de ScS et 35 témoins sains, les changements saisonniers significatifs des concentrations sériques de 25(OH)D, avec des valeurs maximales à la fin de l’été et des valeurs diminuées à la fin de l’hiver .

Un résultat important de cette étude est qu’une variation saisonnière de la concentration sérique de 25(OH)D est confirmée. Ce résultat suggérerait que les phases de synthèse de la vitamine D retenues dans la peau sont au moins partiellement préservées. Ce concept pourrait avoir un intérêt pour le développement de stratégies thérapeutiques de l’hypovitaminose D chez les patients atteints de ScS.

Les rayons ultraviolets B (UVB) provoquent la conversion non enzymatique du 7-déhydrocholestérol en pré-vitamine D3 dans la peau. Dans le foie, la pré-vitamine D3 est transformée en 25(OH)D3 puis en forme active 1,25-dihydroxivitamine D3 dans le rein. Pour cette raison, la première étape pour un apport adéquat de vitamine D dans le corps humain passe par une synthèse cutanée adéquate.

Il est possible que chez les patients atteints de ScS avec une atteinte sévère des organes, l’exposition au soleil puisse être réduite pour différentes raisons (attitude sédentaire, mobilité réduite, hospitalisation) contribuant à la prévalence élevée de carence/insuffisance en vitamine D. De plus, la pigmentation cutanée plus élevée décrite chez les patients atteints de ScS est un facteur à prendre en compte, en particulier chez ceux qui sont affectés par une forme diffuse . En fait, la production cutanée de pré-vitamine D a été décrite comme étant liée à la quantité de mélanine dans la peau, la mélanine étant un bon absorbant des rayons UVB. Il a été démontré qu’une pigmentation cutanée plus élevée aggravait la carence en vitamine D, de même que la malabsorption et la fonction de l’intestin grêle est connue pour être fréquemment altérée chez les patients atteints de ScS.

Cependant, indépendamment de la sévérité de la maladie, certains patients atteints de malabsorption ont une concentration normale de vitamine D sérique, alors que des sujets sains peuvent présenter une hypovitaminose. Un facteur commun à la ScS, à la maladie de Crohn et à la colite ulcéreuse, qui peut contribuer au déficit en vitamine D, est l’inflammation intestinale. La calprotectine fécale est un marqueur commun de l’atteinte de l’intestin dans toutes les pathologies citées et il a été démontré qu’elle était corrélée de manière indépendante avec une faible concentration sérique de vitamine D chez les patients atteints de ScS. En outre, l’intestin est l’un des sites extra-rénaux où l’inflammation entraîne l’hyper-expression de CYP24A1 et CYP27B1, réduisant ainsi la 25(OH)D par l’induction d’un taux plus élevé de conversion en 1,25(OH)2D.

La capacité d’absorption réduite de l’intestin grêle a été postulée comme déterminante pour l’échec du traitement oral avec des doses physiologiques/standard de colecalciférol oral .

La vitamine D3 (colecalciférol, Dibase Abiogen Pharma, Italie) 1 000 UI/die a été utilisée chez nos patients pour la supplémentation orale, étant son efficacité déjà démontrée par rapport à la vitamine D2 . Dans une revue Cochrane de 2014, les auteurs ont conclu que la vitamine D3 semblait diminuer la mortalité chez les personnes âgées vivant de manière indépendante ou en institution, tandis que la vitamine D2, l’alfacalcidol et le calcitriol n’avaient pas d’effets bénéfiques statistiquement significatifs sur la mortalité . Il est intéressant de noter que, dans notre population de patients, le traitement substitutif par colecalciférol oral (intervalle de temps de 6 à 12 mois) n’a pas influencé la concentration sérique de 25(OH)D, alors qu’une influence évidente a été exercée par les saisons, les patients observés pendant les mois d’hiver présentant une hypovitaminose D significativement plus sévère, par rapport à ceux observés pendant les mois d’été. Ce résultat semble cohérent avec les rapports sur la carence en vitamine D secondaire à des maladies caractérisées par la malabsorption . Cependant, certains auteurs postulent la possibilité d’obtenir de meilleurs résultats chez des patients sélectionnés en utilisant des doses supra-physiologiques de vitamine D : jusqu’à 5 000 UI par jour pendant 24 semaines pendant trois-six mois dans la maladie de Chron, 50 000 UI toutes les deux semaines pendant 12 semaines dans la mucoviscidose ont été utilisées .

Une exposition raisonnable au soleil, en particulier entre 10h00 et 15h00 semble produire un sérum de 25(OH)D dans la peau qui dure deux fois plus longtemps que la vitamine D prise par voie orale. Cependant, comme mentionné, une variété de facteurs réduit la production de la peau, y compris l’augmentation de la pigmentation de la peau, le vieillissement et l’application topique d’un écran solaire .

Une étude clinique suédoise a montré que la thérapie UVB était plus efficace pour augmenter les concentrations sériques de 25(OH)D chez les sujets déficients. Ceci suggère que la thérapie UVB peut être une approche thérapeutique utile chez des individus sélectionnés .

Il faut mentionner que de nouvelles voies in vivo du métabolisme de la D3 régulées par les cytochromes P450 et CYP11A1 ont été décrites, ces dernières années, dans les tissus stéroïdogènes des animaux et des humains. Les produits des métabolismes susmentionnés sont des dérivés hydroxylés de la D3 (métabolite principal 20(OH)D3) dont les activités sont similaires à celles de la 25(OH)D3 et de la 1,25(OH)2D3 . Les auteurs ont démontré que les fibroblastes dermiques humains peuvent transformer la D3 en 20(OH)D3, 22(OH)D3, 20,22(OH)2D3, 20,23(OH)2D3 et 1,20(OH)2D3 . Par conséquent, les sécostéroïdes dérivés du P450 et du CYP11A1 pourraient être étudiés, à l’avenir, dans les maladies impliquant la peau, pour leurs potentiels pathogéniques et thérapeutiques.

Cette étude présentait plusieurs limites. Nous n’avions pas de groupe témoin mais nous avons comparé la concentration sérique de 25(OH)D avec les valeurs moyennes de la population saine. Cependant, il faut dire que ce n’était pas l’objectif de cette étude de démontrer une différence dans les concentrations sériques de 25(OH)D entre les patients atteints de ScS et les sujets sains, ce sujet ayant déjà été abordé par d’autres auteurs. Nous voulions principalement enquêter sur les possibles relations existantes entre les concentrations sériques de 25(OH)D, les complications cliniques, la saisonnalité et la supplémentation en colecalciférol oral.

En outre, nous n’avons pas évalué les concentrations sériques de PTH chez tous les patients et chez aucun patient la concentration sérique de 1,25(OH)2D n’a été réalisée. Cependant, le déficit en 25(OH)D a été rapporté comme étant dû à un taux de conversion plus élevé de la 25(OH)D en 1,25(OH)2D lors de l’hyperactivité extra-rénale du CYP27B1 dans les tissus enflammés .

Comme il s’agissait d’une analyse de données rétrospective, nous n’avons pas eu l’occasion de réaliser d’autres tests pour évaluer la gravité d’une éventuelle malabsorption (carence en fer ou en autres vitamines, altérations des elettrolites, hypo-protéinémie, hypo-lipémie, altérations de l’examen des selles).

Enfin, aucun rapport quantitatif précis sur l’exposition au soleil et l’hyperpigmentation cutanée des patients n’a été rapporté.

En conclusion, un déficit sérique en 25(OH)D dans la ScS est confirmé. Cette dernière semble s’aggraver en saison froide et être corrélée à une atteinte pulmonaire sévère au scanner, ainsi qu’à des atteintes  » vasculaires périphériques « ,  » rénales  » et  » gastro-intestinales  » (DSS de Medsger). Les faibles concentrations sériques de 25(OH)D n’ont pas pu être corrigées par l’administration orale de colecalciférol. Par conséquent, nous suggérons de surveiller les concentrations sériques de 25(OH)D 3 à 6 mois après le début du traitement. En cas de concentrations sériques de 25(OH)D basses et persistantes, des doses orales de vitamine D supra-physiologiques ou une exposition programmée à la lumière UVB devraient être envisagées.