La xénotransplantation clinique a été orientée vers l’utilisation de cellules xénogéniques qui n’ont pas de vascularisation et ne sont pas soumises au rejet HAR et AHXR . Des îlots de Langerhans porcins ont été transplantés chez des primates non humains diabétiques et il a été démontré que les îlots de Langerhans porcins rétablissent le contrôle du glucose et prolongent la survie. Des cellules neurales fœtales porcines ont été greffées unilatéralement à des patients atteints de la maladie de Parkinson et de la maladie de Huntington et une certaine amélioration clinique a été observée. Ces études cliniques de xénotransplantation cellulaire ont démontré que la thérapie cellulaire xénogénique est une approche prometteuse pour une variété de maladies et de troubles humains caractérisés par un dysfonctionnement ou une mort cellulaire, afin de restaurer le dysfonctionnement des organes de réception humains. En effet, les animaux sources comme le porc ont des caractéristiques physiques ou physiologiques comparables à celles de l’homme et, par conséquent, il existe une activité physiologique et une régulation métabolique inter-espèces des cellules transplantées xénogéniques dans les tissus hôtes. Lorsque les cancers se développent dans les tissus, en raison de l’augmentation et de la propagation des cellules cancéreuses, ils peuvent provoquer une défaillance irréversible et terminale des tissus et des organes. Lorsque le cancer affecte un organe vital comme le cerveau, les poumons, le foie et les reins, la fonction de l’organe est altérée et progresse jusqu’à la défaillance, entraînant la mort. Par exemple, les tumeurs du foie peuvent induire les symptômes d’une cirrhose en progression, altérer la fonction hépatique et, dans sa forme la plus grave, entraîner une défaillance du foie et le décès du patient. Par conséquent, la transplantation d’hépatocytes porcins xénogéniques chez les patients atteints de cancer du foie pourrait restaurer une fonction hépatique partielle.

Comme mentionné précédemment, les cancers se développent parce que les tissus sont en lésion et développent des plaies où la prolifération cellulaire est renforcée par de multiples facteurs de croissance et cytokines pour aider le tissu se régénère comme que les cellules cancéreuses détournent les réponses de cicatrisation pour leurs propres avantages. Des cellules cancéreuses génétiquement et épigénétiquement modifiées, dotées d’un potentiel prolifératif sur les sites des blessures, assistées par des cellules inflammatoires et des facteurs de croissance/survie, dominent les tissus pour se développer comme une plaie chronique qui ne guérit pas ou une plaie qui surchauffe. En outre, la chirurgie, les agents chimiothérapeutiques et la radiothérapie endommagent tous les tissus normaux et provoquent davantage d’inflammation et de plaies, ce qui peut faciliter la progression et la propagation du cancer. Par conséquent, les approches thérapeutiques qui ciblent la cicatrisation et l’inflammation pourraient fournir un autre mécanisme d’action pour contrôler la croissance du cancer, les métastases et la réponse au traitement. La thérapie cellulaire xénogénique pourrait fournir de telles actions pour favoriser la cicatrisation des plaies et réduire l’inflammation chronique favorisant le cancer une fois qu’elles sont transplantées dans les sites tumoraux comme les xénogreffes de peau de porc le font sur les plaies.

L’immunothérapie sur le cancer est basée sur le concept que l’activation du système immunitaire de l’hôte soit par des anti inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ou des cellules T génétiquement modifiées pourrait éradiquer les tumeurs qui échappent au système immunitaire. L’immunité innée et l’immunité adaptative sont toutes deux impliquées dans l’immunosurveillance du cancer. Des types particuliers de cellules immunitaires innées et adaptatives, comme les lymphocytes T, B et les cellules T tueuses naturelles (NKT), les cellules NK, les cellules dendritiques (DC), les molécules effectrices et les voies de régulation, fonctionnent collectivement pour supprimer la formation de tumeurs. Le processus d’immunodépression du cancer a été impliqué dans les effets thérapeutiques des immunothérapies contre le cancer avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires tels que le blocage de CTLA-4, PD-L1 et PD-1, qui ciblent les mécanismes d’échappement de la tumeur pour inverser l’état immunosuppressif de l’hôte. Il est très intéressant de concevoir des stratégies thérapeutiques qui exploitent le pouvoir de l’immunité pour éliminer les cellules tumorales transformées en renforçant les réponses immunitaires anti-tumorales. Les progrès récents en matière de séquençage génomique et de bioinformatique ont permis de délimiter les réponses immunitaires antitumorales au cancer et de comprendre la nature des néoantigènes cancéreux qui sont exprimés exclusivement dans et sur les cellules tumorales, générés par le processus de mutation progressive qui conduit l’évolution du cancer. Ces néoantigènes cancéreux génèrent des épitopes peptidiques présentés par les cellules DC pour induire un compartiment de cellules T qui reconnaissent leurs représentations sur les complexes majeurs d’histocompatibilité à la surface des cellules malignes et rejettent les cellules cancéreuses transformées. Si l’on compare les mécanismes moléculaires et cellulaires des réponses immunitaires exercées par l’hôte pour rejeter les cellules cancéreuses transformées ou les cellules xénogéniques transplantées, on constate de nombreuses similitudes. Les deux cellules sont considérées comme des cellules non-soi par l’organisme hôte et sont rejetées par l’organisme grâce à l’immunité innée et adaptative. En l’absence de système vasculaire, les anticorps anti-xénotiques présents dans le sérum humain n’induisent pas de réponse anticorps et ne conduisent pas à un rejet hyperaigu, mais les cellules T, les cellules NK et les macrophages jouent un rôle majeur dans le rejet des cellules xénogéniques transplantées. Ces réponses immunitaires cellulaires aux xéno-antigènes jouent un rôle plus important dans la xénotransplantation cellulaire que dans les allogreffes, par rapport à la xénotransplantation d’organes solides. Les réponses des cellules T xénogéniques impliquent la stimulation des cellules T du receveur par la présentation de peptides xénoantigènes (sur les molécules de classe II du receveur) par les cellules présentatrices d’antigènes du receveur et sont similaires en force et en spécificité à une réponse allogénique avec le répertoire des récepteurs des cellules T, les interactions des molécules accessoires et la production de cytokines. Il est suggéré que le rejet médié par les cellules T xénogéniques implique la destruction des cellules T cytotoxiques, la stimulation des cellules T auxiliaires par l’IL-2 ou la stimulation des cellules T CD4 pour activer la destruction cellulaire directe médiée par les NK. Le régime d’immunosuppression par blocage de la costimulation des cellules T a été utilisé pour la xénotransplantation d’îlots de Langerhans porcins à des primates non humains en utilisant des anticorps anti-récepteurs IL-2 et anti-CD154. Outre le rejet cellulaire, les cellules xénogéniques transplantées sont également les cibles de réponses immunitaires humorales de l’hôte, telles que la réaction inflammatoire instantanée à médiation sanguine sur les îlots porcins transplantés avec l’activation des plaquettes, des systèmes de coagulation et du complément et l’infiltration de leucocytes, ce qui entraîne la perte des îlots .

Il est donc possible que la transplantation de cellules xénogéniques spécifiques de tissus dans les tissus spécifiques qui sont affligés de tumeurs induise un rejet immunitaire cellulaire et humoral pour rejeter les cellules xénogéniques, ce qui relance concomitamment les réponses immunitaires anti-tumorales pour rejeter les tumeurs.

Bien que les récents inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (anticorps anti-CTLA4 et anti-PD/PD-L1) fassent une percée significative dans le traitement des cancers récurrents ou métastatiques, le taux de réponse est limité et certains patients réactifs développent toujours une résistance et progressent . Par rapport aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, notre stratégie de thérapie cellulaire xénogénique hypothétique induirait des réponses immunitaires de rejet naturel comprenant tous les aspects de l’immunité innée et adaptative, ce qui pourrait également relancer de manière collatérale de multiples réponses immunitaires anti-tumorales et permettre d’obtenir un taux de réponse plus élevé et un contrôle plus durable du cancer. En revanche, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ciblent et bloquent artificiellement une voie d’inhibition immunitaire spécifique, ce qui peut entraîner une absence de réponse au traitement chez les patients dont les tumeurs n’expriment pas de molécule de point de contrôle comme PD-L1, et un échec chez les patients qui développent une résistance. En outre, des cellules xénogéniques normales et fonctionnelles sont transplantées dans les organes cancéreux, ce qui peut améliorer les fonctions physiologiques des patients, mais pour le blocage des points de contrôle immunitaires, étant donné que la voie d’inhibition immunitaire est artificiellement et spécifiquement bloquée par des anticorps, l’immunité dysrégulée pourrait provoquer une grande variété d’effets indésirables liés à l’immunothérapie chez les patients, allant de légers à graves mettant la vie en danger .

Avant l’application clinique, des études précliniques sur les animaux peuvent être utilisées pour évaluer l’efficacité et la sécurité de la thérapie cellulaire xénogénique sur le cancer afin de suggérer la dose, la voie d’administration et les éventuels mécanismes d’action et de prédire les éventuels effets indésirables. La modélisation du cancer chez la souris a progressé pour permettre aux chercheurs d’étudier le processus complexe de développement et de progression du cancer et de tester de nouvelles thérapies grâce à des approches telles que la greffe de souris avec des lignées de cellules tumorales ou des explants, l’utilisation de carcinogènes chimiques et viraux pour induire des tumeurs et la production de souris génétiquement modifiées qui développent des tumeurs. Ces modèles murins de cancer peuvent être utilisés dans les études précliniques pour évaluer les effets de la transplantation cellulaire xénogénique afin de déterminer l’efficacité et les changements pathobiologiques dans les tumeurs pour étudier les destins et les actions des cellules xénogéniques transplantées sur les tumeurs.