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Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que le syndrome de Wiedemann-Steiner (WDSTS) est causé par une mutation hétérozygote dans le gène MLL (KMT2A ; 159555) sur le chromosome 11q23. Le gène KMT2A est impliqué dans la modification des histones.

Le syndrome de Wiedemann-Steiner est un syndrome de malformation congénitale caractérisé par une hypertrichose cubiti associée à une petite taille ; des caractéristiques faciales cohérentes, notamment de longs cils, des sourcils épais ou arqués avec un évasement latéral, une large arête nasale et des fissures palpébrales descendantes et verticalement étroites ; une déficience intellectuelle légère à modérée ; des troubles du comportement ; et une hypertrichose dorsale (résumé par Jones et al., 2012 et Miyake et al., 2016).

Wiedemann et al. (1989) ont rapporté un garçon caucasien présentant un déficit de croissance pré- et postnatal, un retard psychomoteur, ainsi qu’un visage rond et plat, un nez court, un hypertélorisme, un long philtrum, des fissures palpébrales courtes, des oreilles basses et un palais haut arqué. D’autres constatations comprenaient un strabisme convergent alterné, une dilatation des calices rénaux et des membres courts et épais.

MacDermot et al. (1989) ont rapporté une mère et une fille avec des coudes poilus qui avaient également une petite stature, un raccourcissement rhizomélique des membres, un visage rond et une mâchoire lourde. MacDermot et al. (1989) ont également rapporté un cas sporadique chez un garçon de 7 ans avec une petite stature et un dysmorphisme facial qui comprenait des fissures palpébrales en pente descendante, un léger hypertélorisme et un nez court avec des alae épaisses.

Flannery et al. (1989) ont décrit une fillette de 4,8 ans avec des coudes poilus et une petite taille qui présentait également une asymétrie faciale, un retard de développement et un retard de langage. Elle présentait une hypertrichose des bras distaux-latéraux et des avant-bras proximaux-latéraux, où les poils étaient plus longs, plus foncés et un peu plus grossiers que les poils normaux de ses bras. Les caractéristiques faciales comprenaient une hypotonie et une hypoplasie du côté gauche, une ptose gauche, des plis épicanthaux et un palais fortement arqué ; elle avait également une hypotonie généralisée.

Edwards et al. (1994) ont décrit une fille de 3,25 ans avec des coudes poilus, une asymétrie faciale et un retard de langage. Elle avait une hypoplasie du visage du côté droit et une ptose du côté droit. L’hypertrichose était inégale et touchait le côté droit de la lèvre et la région zygomatique droite, la moitié latérale de chaque bras entre l’insertion du deltoïde et le coude, le côté droit du tronc en arrière et la partie postérieure de la cuisse droite. La taille se situait entre le 75e et le 97e centile, et il n’y avait aucun signe d’asymétrie de croissance autre que le visage. Edwards et al. (1994) ont noté des similitudes entre cette patiente et la fille décrite par Flannery et al. (1989), et ont suggéré qu’elles pourraient avoir un syndrome d’hypertrichose distinct associé à une croissance faciale asymétrique et un retard de développement.

Steiner et Marques (2000) ont rapporté une fillette de 8 ans présentant des manifestations similaires à celles de la patiente décrite par Wiedemann et al. (1989). Elle est née après une grossesse sans complication et avait un poids de naissance de 2 740 grammes, avec une longueur à la naissance de 45 cm et un périmètre crânien occipitofrontal (OCF) de 33 cm. Les parents n’étaient pas apparentés. À l’âge de 4 mois, une hypotonie a été constatée. Le patient présentait un retard mental léger à modéré et un déficit de croissance. Les caractéristiques physiques comprenaient une dolichocéphalie, un télécanthus, une légère synophrys, des fissures palpébrales étroites et inclinées vers le bas, une arête nasale basse, un philtrum long et large, une lèvre supérieure mince, un palais haut, une fossette sacrée et une légère clinodactylie du cinquième doigt. Elle présentait initialement une légère hypertrichose, qui s’est accentuée avec l’âge et qui était plus évidente sur les membres, surtout au niveau des coudes, et sur le dos. Les évaluations pour les erreurs innées du métabolisme, l’infection TORCH, les anomalies chromosomiques et les anomalies endocrinologiques étaient toutes normales. L’évaluation radiologique a montré des os du squelette et un âge osseux normaux. Le scanner du cerveau, l’EEG, l’échocardiogramme et l’échographie de l’abdomen et du bassin étaient normaux.

Visser et al. (2002) ont rapporté 2 filles néerlandaises avec des coudes poilus, une petite taille, un faciès légèrement dysmorphique et un retard de développement psychomoteur. L’une des filles présentait une ptose de l’œil gauche et une légère hypotonie généralisée ; l’hypotonie a disparu spontanément à l’âge de 2 ans. Dans une revue de la littérature, Visser et al. (2002) ont trouvé des rapports sur 26 cas d’hypertrichose cubiti depuis le premier rapport de Beighton (1970). Dans environ trois quarts des cas, l’hypertrichose cubiti était isolée ou associée à une petite taille uniquement (voir 139600), tandis que les autres cas impliquaient une petite taille ainsi que d’autres caractéristiques telles qu’un dysmorphisme facial, des anomalies des membres et un retard psychomoteur ou un retard de langage.

Polizzi et al. (2005) ont rapporté 2 filles non apparentées présentant des coudes poilus, une petite taille, un dysmorphisme facial et un retard mental. L’une était une fille de 11 ans, décrite à l’origine par Sorge et al. (2002), dont les caractéristiques comprenaient une dolichocéphalie marquée et un front haut et proéminent, des yeux inclinés vers le bas, des oreilles placées bas, de gros sourcils clairsemés médialement, un petit nez avec des narines de forme triangulaire, un philtrum court avec une petite bouche, un palais haut, une clinodactylie bilatérale du cinquième doigt, des plis palmaires et plantaires profonds, et un léger retard mental avec hyperactivité. L’autre patient était une fillette de 7 ans qui présentait une brachycéphalie, un petit front, de grandes oreilles, un nez fin, des lèvres fines, des bords irréguliers des dents, une poitrine asymétrique avec un pectus excavatum, un retard de l’âge osseux et un retard mental léger à modéré. Après avoir passé en revue les 28 cas de coudes velus signalés précédemment, Polizzi et al. (2005) ont déclaré que les individus présentant des coudes velus pouvaient être divisés en deux groupes : ceux qui présentent des signes systémiques associés et ceux qui n’en présentent pas. Ils ont noté que les études de laboratoire, y compris les évaluations endocrinologiques et métaboliques complètes, n’étaient pas révélatrices dans les cas précédemment rapportés ainsi que chez les deux patients actuels, ce qui indique que des tests approfondis chez ces patients pourraient être inutiles. Les études histologiques sur les cheveux des zones affectées avaient révélé des résultats normaux, bien qu’un pourcentage élevé (plus de 90%) de follicules pileux en phase anagène ait été noté, ce qui pourrait expliquer la plus grande longueur des cheveux en excès.

Koc et al. (2007) ont rapporté une fillette turque de 8 ans, née de parents consanguins, référée pour une petite taille et un retard de développement. Elle avait des coudes hyperextensibles avec une hypertrichose localisée. Les poils sur les coudes étaient anormalement plus longs, plus foncés et plus grossiers qu’ailleurs. Elle était mince avec une taille au 3e centile et présentait une microcéphalie, un visage triangulaire et asymétrique, un front haut avec des sourcils épais, de longs cils, des fissures palpébrales inclinées vers le bas, un ptosis bilatéral, une arête nasale haute et large, une lèvre supérieure mince, de grandes oreilles antéversées et un cou long, mince et palmée. Elle présentait également un retard d’âge osseux et un retard mental limite. Un frère de 22 ans, qui n’a pas été examiné, présentait un retard mental et un trouble de la parole, mais selon la famille, il n’avait pas d’hypertrichose. Koc et al. (2007) ont noté des similitudes phénotypiques avec le syndrome de Floating-Harbor (136140).

Jones et al. (2012) ont étudié 6 patients atteints d’hypertrichose cubique qui présentaient également des caractéristiques faciales distinctes et cohérentes, notamment de longs cils, des sourcils épais ou arqués avec un évasement latéral, et des fissures palpébrales descendantes et verticalement étroites. Les patients présentaient également une déficience intellectuelle légère à modérée et des troubles du comportement. En plus des coudes poilus, les patients avaient tous des poils excessifs sur le dos avec une distribution en forme de tourbillon. Les 6 étaient en dessous du 10e centile pour la taille, et une fossette sacrée a été observée chez 4 des 6 patients.

Koenig et al. (2010) ont rapporté 3 patients non apparentés présentant des caractéristiques similaires à celles rapportées par Wiedemann et al. (1989) et Steiner et Marques (2000). Les 2 filles et 1 garçon présentaient un retard mental et une gestuelle faciale distinctive qui devenait plus apparente à l’adolescence. Les caractéristiques comprenaient un hypertélorisme, des fissures palpébrales étroites et inclinées vers le bas, un nez large, des sourcils épais avec synophrys, un long philtrum, une petite bouche avec un palais haut, et des doigts et/ou des orteils courts avec des phalanges moyennes courtes et une clinodactylie V. Au début de la vie, ces patients présentaient une hypotonie et un retard de croissance. Les deux filles présentaient une hypertrichose, et l’une d’entre elles a développé des crises d’épilepsie. Une des filles présentait une inversion péricentrique du chromosome 9, et l’autre une duplication interstitielle du chromosome 12q14.1 héritée de sa mère non atteinte. Le garçon avait des résultats normaux de caryotypage et de CGH en réseau. Koenig et al. (2010) ont conclu que cela représente un syndrome sporadique distinct et reconnaissable.

Miyake et al. (2016) ont rapporté 6 enfants non apparentés, âgés de 3 à 9 ans, atteints de WDSTS. Un était d’origine australienne et 5 étaient japonais. Cinq patients étaient disponibles pour une évaluation clinique détaillée. Les caractéristiques communes comprenaient des sourcils épais, de longs cils, des fissures palpébrales descendantes, un hirsutisme généralisé, une hypertrichose des coudes et du dos, une petite taille, un retard de croissance postnatale, un retard de développement et une déficience intellectuelle. Les caractéristiques plus variables comprenaient une large arête nasale avec une pointe nasale déprimée, des bordures vermillon supérieures fines, une clinodactylie, des mains charnues et une hypotonie dans la petite enfance. L’examen de l’âge osseux chez 3 patients a donné des résultats normaux. Miyake et al. (2016) ont noté que plusieurs des patients ont été initialement diagnostiqués avec le syndrome de Kabuki (voir, par exemple, 147920), qui présente un chevauchement phénotypique avec le WDSTS et est dû à la mutation d’autres gènes impliqués dans la modification des histones, ce qui suggère une perturbation des voies moléculaires fonctionnelles communes.

Jones et al. (2012) ont démontré que le syndrome de Wiedemann-Steiner est un trouble autosomique dominant.

Jones et al. (2012) ont réalisé un séquençage de l’exome entier chez 4 patients atteints du syndrome de Wiedemann-Steiner et ont identifié des mutations tronquantes hétérozygotes de novo dans le gène MLL (159555.0001-159555.0003) chez 3 des 4 patients. L’analyse de MLL chez 2 autres patients présentant un phénotype similaire a révélé 2 autres mutations tronquantes (159555.0004 et 159555.0005). Les variantes ont été confirmées par séquençage Sanger, et aucune n’a été trouvée dans la base de données dbSNP ou du 1000 Genomes Project, dans 600 profils d’exome de contrôle non apparentés, ou dans l’ADN des parents non affectés. Jones et al. (2012) ont conclu que l’haplo-insuffisance de MLL est à l’origine du syndrome de Wiedemann-Steiner. Ils ont noté que le premier patient chez qui une mutation n’a pas été identifiée présentait des différences phénotypiques subtiles : les poils sur ses bras étaient à la limite supérieure de la normale et plus diffus que l’hypertrichose cubique des cinq autres patients, et la pousse des poils sur son dos était considérablement plus longue, s’étendant jusqu’à 12 cm. En outre, ses traits faciaux différaient, avec une absence de fissures palpébrales descendantes. Jones et al. (2012) ont suggéré que cet individu avait un phénotype dans le spectre du WDSTS avec une base génétique moléculaire distincte.

Dans 6 enfants non apparentés atteints de WSS, Miyake et al. (2016) ont identifié 6 mutations hétérozygotes différentes dans le gène KMT2A (voir, par exemple, 159555.0006-159555.0008). Les mutations, qui ont été trouvées par séquençage de l’exome entier et confirmées par séquençage Sanger, ont été démontrées comme étant survenues de novo chez 4 des patients ; l’ADN parental complet n’était pas disponible pour 2 patients. Quatre des mutations ont donné lieu à des mutations non-sens ou à des décalages de cadre, tandis que 2 étaient des mutations faux-sens affectant des résidus hautement conservés. Les études fonctionnelles des variants et les études des cellules des patients n’ont pas été réalisées.