Présentation clinique et diagnostic

Le déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X (SCIDX-1) est la forme la plus courante de SCID représentant environ 45% des cas rapportés (McWilliams et al., 2015). Avec la révision récente des estimations de l’incidence du SCID basées sur les résultats du dépistage néonatal (Kwan et al., 2014), on peut s’attendre à la survenue du SCIDX-1 dans ∼1:60 000 naissances masculines.

Typiquement, les patients SCIDX-1 se présentent dans les premiers mois de vie avec le phénotype décrit ci-dessus de susceptibilité aux infections sévères et de retard de croissance. Les examens de laboratoire révèlent généralement une lymphopénie profonde des cellules T et NK (natural killer) avec préservation des cellules B, bien que la production d’immunoglobulines soit sévèrement réduite, voire absente. Les cellules T matures sont non seulement absentes du sang périphérique, mais aussi pratiquement absentes des tissus lymphoïdes périphériques. Le thymus ne présente pas de différenciation corticomédullaire, les précurseurs lymphoïdes sont rares et les corpuscules de Hassall ne sont pas présents. Ces résultats indiquent un blocage précoce de la différenciation des cellules T.

Bien que le SCIDX-1 soit facilement reconnaissable en présence de caractéristiques cliniques typiques, plusieurs cas avec une présentation clinique et/ou de laboratoire atypique ont également été décrits, qui comprennent soit des caractéristiques plus légères et/ou un début clinique retardé avec une perte progressive du nombre et de la fonction des cellules T (Brooks et al…, 1990 ; de Saint-Basile et al., 1992 ; Schmalstieg et al., 1995 ; Thrasher et al., 2005 ; Hsu et al., 2015), et/ou la présence d’un nombre inhabituel de cellules T et/ou NK (Mella et al., 2000 ; Ginn et al., 2004 ; Estevez et al., 2014). En outre, des présentations cliniques de SCIDX-1 imitant le syndrome d’Omenn ont également été décrites (Shibata et al., 2007 ; Wada et al., 2008 ; Gruber et al., 2009). Enfin, la prise de greffe de cellules T chez la mère peut entraîner un nombre élevé de cellules T, ce qui peut confondre et retarder le diagnostic du SCIDX-1.

Comme sa désignation l’indique, cette forme de SCID est un trait héréditaire lié à l’X. Le gène à la base du SCIDX-1 a été initialement cartographié sur le bras long du chromosome X (Xq13) au milieu des années 1980 (de Saint Basile et al., 1987 ; Puck et al., 1993a). Après le clonage et la localisation du gène codant pour la chaîne gamma commune des récepteurs de cytokines (IL2RG (interleukin-2 receptor gamma)) au même locus, il a été reconnu que les patients SCIDX-1 portaient des mutations qui affectaient l’expression du produit du gène IL2RG, la chaîne gamma commune (γc, également connue sous le nom de CD132), un composant essentiel des récepteurs de cytokines pour l’interleukine (IL)-2, l’IL-4, l’IL-7, l’IL-9, l’IL-15 et l’IL-21 (Kovanen et Leonard, 2004). IL2RG a donc été identifié comme le gène qui, lorsqu’il est muté, provoque le SCIDX-1 (Takeshita et al., 1992 ; Noguchi et al., 1993 ; Puck et al., 1993b). Le gène IL2RG s’étend sur 4,5 kb d’ADN génomique et il est organisé en huit exons qui codent pour un ADNc (acide désoxyribonucléique complémentaire) de 1124 nucléotides. La protéine γc est un membre de la famille des récepteurs de cytokines et est exprimée à la surface des cellules lymphoïdes, myéloïdes et des cellules progénitrices hématopoïétiques (Leonard, 1994 ; Orlic et al., 1995). La partie extracellulaire de la molécule est codée par les exons 1-5 et porte les cystéines conservées par la famille des gènes et le motif répété tryptophane, sérine (WSXWS). La majorité de l’exon 6 code la partie transmembranaire, et les exons 7-8 codent le domaine intracellulaire qui s’associe au membre 3 de la famille Janus kinase (JAK3) (Russell et al., 1994 ; Miyazaki et al., 1994). Les mutations isolées chez les patients atteints se trouvent tout au long de la séquence IL2RG, avec une concentration particulière dans les exons 3-5. Les mutations faux-sens sont les modifications pathogènes les plus courantes trouvées chez les patients atteints, suivies par les variantes non-sens et les insertions/délétions (Puck et al., 1996). Les mutations abrogeant l’expression et la fonction de la γc sont susceptibles d’entraîner le phénotype typique du SCID chez les patients affectés. D’autre part, des présentations cliniques atypiques de SCIDX-1 ont été décrites chez des patients porteurs de mutations de site d’épissage ou de missense de IL2RG entraînant l’expression de quantités plus faibles de protéine γc avec une affinité de liaison conservée pour l’IL-2, ou des mutations du gène γc qui réduisent l’interaction avec JAK3, et altèrent ainsi l’activation des cellules T (DiSanto et al., 1994 ; Russell et al., 1994 ; Schmalstieg et al., 1995). Enfin, certaines mutations faux-sens de l’IL2RG peuvent entraîner l’expression de quantités normales de protéine γc avec une liaison réduite de l’IL-2 (ou de l’IL-7) (Sharfe et al., 1997 ; Kumaki et al., 1999).

La physiopathologie de la maladie est définie par le rôle critique de la γc dans plusieurs voies importantes de signalisation des cytokines (figure 1). Avec les sous-unités IL-2Rα et IL-2Rβ, la γc compose le récepteur cellulaire de l’IL-2 et est essentielle à la transduction de son signal par l’activation de JAK3 (Leonard et al., 1994). En outre, la γc est également membre des récepteurs de l’IL-4, de l’IL-7, de l’IL-9, de l’IL-15 et de l’IL-21, dont elle assure la transduction du signal (Kovanen et Leonard, 2004). Le phénotype de SCIDX-1 est donc le résultat de défauts combinés dans l’ensemble de ces six systèmes cytokine/récepteur. L’absence de signalisation de l’IL-7 est considérée comme la raison principale du défaut de différenciation des lymphocytes T. Des études sur des souris ont montré que l’IL-7 est un facteur de différenciation des lymphocytes T. Des études sur des souris ont montré que la signalisation de l’IL-7 est essentielle au développement des lymphocytes (Peschon et al., 1994 ; von Freeden-Jeffry et al., 1995 ; Puel et al., 1998) et l’absence de cette fonction chez les patients SCIDX-1 est censée entraîner une prolifération et une survie défectueuses des progéniteurs précoces des lymphocytes T dans le thymus, ce qui conduit à une lymphopénie des lymphocytes T. La fonction défectueuse des lymphocytes B chez les patients SCIDX-1 peut être attribuée à une signalisation anormale par les récepteurs IL-4 et IL-21 qui jouent un rôle essentiel dans la régulation de la différenciation des lymphocytes B et de la production d’immunoglobulines (Nelms et al., 1999 ; Ozaki et al., 2002 ; Recher et al., 2011). Par ailleurs, une signalisation défectueuse de l’IL-15 est probablement à l’origine de la déficience en cellules NK observée dans le SCIDX-1, étant donné le rôle de l’IL-15 (en combinaison avec le facteur des cellules souches) dans l’induction de la génération de cellules NK CD56+ à partir de progéniteurs hématopoïétiques CD34+ (Mrozek et al., 1996).

Figure 1. Représentation schématique des voies biochimiques affectées chez les T-B+ atteints d’immunodéficience combinée sévère (SCID). Le rôle de γc et du membre 3 de la famille Janus kinase (JAK3) dans la transduction du signal des récepteurs de l’interleukine (IL)-2, IL4, IL-7, IL-9, IL-15 et IL-21 est indiqué. Le rôle de la chaîne IL-7Rα dans la transduction du signal de l’IL-7 par le récepteur de l’IL-7 est également représenté. L’ajout d’un résidu ‘P’ sur les molécules du transducteur de signal et de l’activateur de transcription (STAT) indique leur phosphorylation après la liaison de l’interleukine et l’activation du récepteur.

Une histoire clinique d’infection et de lymphopénie chez un enfant de sexe masculin doit faire suspecter un SCIDX-1. L’absence d’ombre thymique et des antécédents familiaux positifs pour le SCID peuvent fournir des indices diagnostiques supplémentaires et évidents (McWilliams et al., 2015). L’analyse par cytométrie en flux de l’expression de la surface des cellules γc est une procédure simple et rapide qui peut indiquer le diagnostic de SCIDX-1. Cependant, la détection par cytométrie en flux de la molécule γc à la surface des lymphocytes peut être difficile en raison de la lymphopénie ou de la possible présence confuse de cellules T maternelles. De plus, certaines mutations génétiques qui n’affectent pas l’épitope γc reconnu par l’anticorps de cytométrie en flux sont compatibles avec une expression γc normale (Puck et al., 1997b). Enfin, dans de rares cas, il a été démontré que la présence d’événements de réversion entraîne une séquence et une expression γc normales dans les lymphocytes du sang périphérique (Stephan et al., 1996 ; Kawai et al., 2012). Le diagnostic définitif, par conséquent, tant dans les présentations cliniques classiques que, surtout, atypiques de SCIDX-1, repose sur l’analyse génétique du locus IL2RG et l’identification des mutations génétiques pathologiques. Comme pour d’autres maladies génétiques, la détermination du défaut moléculaire spécifique affectant les patients SCIDX-1 ouvre la voie à la détection du statut de porteur pour les parentes et aux possibilités de diagnostic prénatal pour les fœtus masculins à risque (Puck et al., 1997a).

La présentation clinique et de laboratoire similaire des autres formes de SCID, place le SCIDX-1 dans le diagnostic différentiel avec le déficit en JAK3 et IL-7Rα, bien que ce dernier se présente généralement avec des cellules NK détectables dans le sang périphérique (voir ci-dessous). La lymphopénie des cellules T avec présence de lymphocytes B circulants est également une caractéristique du syndrome de DiGeorge complet, qui doit cependant être suspecté sur la base des caractéristiques cliniques et de laboratoire associées, y compris la présence de cellules NK. Enfin, comme environ 2 à 5 % des patients SCIDX-1 présentent un faible nombre de lymphocytes B (Buckley et al, 1997), il faut également envisager un SCID autosomique-récessif dû à une déficience du gène d’activation de la recombinase (RAG)-1 ou RAG-2 ou à une déficience du gène Artemis.

S’il n’est pas traité, le pronostic du SCIDX-1 est mauvais et la plupart des garçons présentant une présentation clinique typique succombent au cours des 1 à 2 premières années de leur vie à des complications infectieuses malgré un traitement agressif des infections bactériennes, virales et fongiques et d’autres mesures obligatoires qui comprennent l’irradiation des produits sanguins pour éviter les maladies du greffon contre l’hôte (GvHD) et l’abstention des vaccins vivants, comme le BCG. Les thérapies de remplacement des immunoglobulines et les autres mesures de prophylaxie ne représentent pas des approches réalistes à long terme et les mesures visant à rétablir un système immunitaire fonctionnel doivent être mises en œuvre de toute urgence.